肿瘤浸润淋巴细胞疗法Lifileucel对预先治疗的晚期黑色素瘤患者疗效持久

近年来，一种新型细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法lifileucel进入医学界，引发关注。肿瘤浸润淋巴细胞是从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体对抗肿瘤作出了免疫反应。Lifileucel（LN-144）是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的专门针对黑色素瘤的免疫疗法（一种基于T细胞的过继性细胞疗法[ACT]）。

TIL疗法过程

第一步：获取手术切除后的新鲜肿瘤组织。一般要求肿瘤组织的体积大于1cm3，过小的肿瘤组织无法分离到足够的免疫细胞。

第二步，把切下来的肿瘤组织（含癌细胞和免疫细胞）分成若干份，加入白介素2培养一段时间，大部分的免疫细胞（尤其是T细胞）存活。

第三步，检测存活下来的免疫细胞对肿瘤的杀伤力和特异性。一开始将切下来的肿瘤组织分成若干份，用白介素2培养后得到识别能力、抗癌活性以及特异性不同的免疫细胞。然后用肿瘤特有的癌蛋白或者多肽检测每一份免疫细胞的识别力和攻击力，挑选出优质的一两份免疫细胞，然后将这些免疫细胞扩增出来。

第四步，利用大剂量化疗（如环磷酰胺和氟达拉滨）对患者进行预处理，清除患者体内预存的免疫细胞。这一步的副作用和风险比较大，预处理后的患者失去了基本的抗感染能力，需要住在特殊的洁净舱里，若一旦感染，后果不堪设想。

第五步，将第三步筛选、扩增和活化好的免疫细胞回输给患者。

2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的2期C-144-01试验（NCT02360579）队列研究结果显示，在超过28个月的随访后，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel（LN-144）在接受免疫检查点抑制治疗的晚期黑色素瘤患者中表现出阳性客观缓解率（ORR），而中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

目前，对免疫检查点抑制剂难治或产生耐药性的晚期黑色素瘤患者（包括通过免疫治疗或化疗进行再治疗的患者）几乎没有治疗选择，而且这两种治疗方法均不会对疗效或生存率产生显著影响。自体TIL疗法先前对黑色素瘤的疗效最好，并且在重度转移性黑色素瘤患者中表现出抗肿瘤的疗效和持久的完全缓解（CR）。

C-144-01试验是一项全球性、开放性、多中心、多中心的试验，研究了中央制造和冷冻保存的自体TIL治疗不可切除性或转移性黑色素瘤患者。如果患者有BRAF突变体，则使用免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂进行治疗。如果患者有1个可用TIL疗法消除的肿瘤病灶（直径约1.5cm），至少有1个肿瘤病灶用于评估疗效，年龄在18岁以上，且ECOG体力状况为0或1，则可纳入试验。

这项试验由4个队列组成，其中3个已经停止招募。队列1包括接受第一代非冷冻保存的TIL治疗的30名患者，队列2包括接受第二代冷冻保存的TIL治疗的66名患者，以及75名接受冷冻保存的第二代TIL产品治疗的关键队列患者。正在进行的第三个队列包括10名即将接受二次TIL治疗的患者。

第二个队列的主要终点是研究者通过RECIST

1.1评估的ORR；次要终点包括安全性和其他疗效评估。在基线检查时，66名患者的中位年龄为55岁（范围为20-79岁），59%为男性，56%的患者ECOG体力状况为0，68%的患者患有BRAF野生型疾病，35%的患者为PD-L1阳性（肿瘤比例评分≥5）。既往治疗的中位次数为3.3（范围1-9），包括所有患者的抗PD-1/PD-L1治疗，抗CTLA-4治疗占80%，BRAF/MEK抑制占23%。队列中的患者在基线检查时也有较高的肿瘤负荷，平均靶病变直径为10.6cm（范围1.1-34.3），77%的患者有3个以上的靶病变和非靶病变，42%的患者有肝脏和/或大脑病变。

中位随访时间为28.1个月，此时ORR为36.4%，其中CR为4.5%，部分缓解为31.8%。病情稳定率为43.9%，疾病控制率为80.3%。未达到中位DOR（范围2.2-35.2个月以上）。

该试验的缓解率和疾病控制率与在2020年美国临床肿瘤学会年会上先前提交的队列研究报告一致。然而，随着随访时间的延长，17.7%的患者自上一个数据截止期以来靶病变面积进一步缩小。81%的可评估患者肿瘤负荷减轻。在24名出现缓解的患者中，79%的人曾接受过伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy），4%的患者在注射lifileucel后2年后部分缓解转化为完全缓解；49%的出现缓解的患者仍在数据截止时进行试验治疗。

试验安全性

66例患者中至少观察到1例治疗紧急不良事件（TEAE），97%的患者出现3或4级不良事件。2例患者因腹腔出血而出现5级事件，其中一例可能是TIL治疗所致，另一例为与TIL治疗无关的急性呼吸衰竭。

最常见的各级不良事件是血小板减少（89.4%）、受寒（80.3%）、贫血（68.2%）、发热（59.1%）、中性粒细胞减少（56.1%）和发热性中性粒细胞减少（54.5%）。最常见的3或4级不良事件为血小板减少（81.8%）、贫血（56.1%）、发热性中性粒细胞减少（54.5%）和中性粒细胞减少（39.4%）。随着随访时间的延长，未发现新的安全风险。此外，不良事件的数量随着时间的推移而减少。

TIL免疫疗法的优势

1. 针对性地杀死癌细胞

利用肿瘤杀伤性TIL淋巴细胞进行癌症免疫治疗具有特异性，针对性杀死癌细胞，肿瘤病灶明显缩小。定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。

2. 抗复发性强

抗复发性强，对于清除手术后残存肿瘤细胞，手术后抗复发性与转移治疗配合放化疗更有疗效。

3. 适应多种实体肿瘤

适应症广，对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。体外实验后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。

4. 强强联合，杀癌效果倍增!

这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究人员联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂派姆单抗，派姆单抗属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，对某些癌症有显著的疗效。现在，大量的研究已经证实肿瘤细胞会通过产生一些逃逸蛋白来伪装自己，如PD-L1和CTLA-4刹车分子，抑制免疫细胞的反应。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的联合使用充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更高效地杀死癌细胞。

从试验数据可以看出，TIL疗法对晚期黑色素瘤患者的疗效显著，期待能成为更多患者的治疗方案，值得进行进一步的临床试验。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/lifileucel-til-therapy-demonstrates-durable-responses-in-pretreated-advanced-melanoma