汇总| 免疫肿瘤学/TKI联合疗法成为肾癌一线治疗的先锋

尽管治愈晚期肾细胞癌（RCC）是一个不断追求的目标，但是有很多治疗方案可供选择，能明显改善长期预后。在过去的几年里，一些新的联合疗法已经被批准用于一线治疗，还有一些目前正在试验中。目前，对于患有中等或低风险疾病患者的护理标准是IO（骨髓内输液）药物组合，如ipilimumab(Yervoy，伊匹单抗)/nivolumab(Opdivo，纳武单抗)，或IO/TKI（酪氨酸激酶抑制剂）组合，如pembrolizumab (Keytruda，帕博利珠单抗)/axitinib (Inlyta，阿西替尼)。

根据在欧洲医学肿瘤学会(ESMO) 2020年虚拟大会和2021年癌症研讨会上提交的数据，中等或低风险患者也可以接受cabozantinib (Cabometyx，卡博替尼)/nivolumab（纳武单抗）进行一线治疗。新口服TKI药物已成功地与IO药物联合应用。第一批IO药物包括nivolumab（纳武单抗）、pembrolizumab（帕博利珠单抗）和avelumab（Bavencio，阿维鲁单抗）正在与口服药物联合使用。

目前肾癌一线治疗方案

Ipilimumab/Nivolumab（伊匹单抗/纳武单抗）

FDA于2018年批准了伊匹单抗/纳武单抗联合疗法，用于晚期、中等或低风险肾癌的一线治疗。

（伊匹单抗）

伊匹单抗/纳武单抗是第一个在此领域显著改善患者整体生存率的IO组合，它也改变了对转移性肾癌患者标准治疗的选择。它确实改善了治疗效果，使患者活得更长，没有病情恶化的时间更长。

Pembrolizumab/Axitinib（帕博利珠单抗/阿西替尼）

FDA于2019年批准了帕博利珠单抗/阿西替尼联合用于晚期肾癌的一线治疗。

（帕博利珠单抗）

与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗/阿西替尼联合疗法使得临床疗效显著提高。

Axitinib/Avelumab（阿西替尼/阿维鲁单抗）

FDA于2019年批准阿西替尼/阿维鲁单抗联合疗法用于晚期肾癌(RCC)的一线治疗。这是首个用于肾癌一线治疗的PD-L1抗体+靶向联合疗法。

（阿西替尼）

随着随访时间的延长，与舒尼替尼相比，联合用药表现出疗效优势。联合用药组中午总生存期为19.2个月，而舒尼替尼组为19.3个月。联合用药组的中位无进展生存期为16.8个月，舒尼替尼组为15.2个月。

Nivolumab/Cabozantinib（纳武单抗/卡博替尼）

2021年，FDA批准纳武单抗/卡博替尼组合方案用于一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。

与舒尼替尼相比，联合用药组患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）均得到了显著改善。纳武单抗联合卡博替尼耐受性良好。

Pembrolizumab/Lenvatinib（帕博利珠单抗/乐伐替尼）

尽管帕博利珠单抗/乐伐替尼组合方案尚未获得FDA批准；但是，2021年泌尿生殖系统肿瘤研讨会公布的数据令人鼓舞。组合方案缓解率效果非常好，在所有疗效终点均有改善。客观缓解率为71%，相比之下，乐伐替尼/依维莫司组和舒尼替尼组的客观缓解率分别为53.5%和36%；完全缓解率为16.1%，乐伐替尼/依维莫司组为9.8%，舒尼替尼组为4.2%。

IO和VEGF-TKI都是肾癌治疗的重要类别，但自身免疫性疾病患者不应使用双重IO联合治疗。建议对患有严重自身免疫性疾病的患者，使用单一IO或VEGF-TKI药物。

转移性非透明细胞肾细胞癌(nccRCC)患者的数据更有限，这些患者只占肾细胞癌患者的一小部分。根据一线治疗类型对患者的预后进行比较：基于IO单一疗法或联合疗法，VEGF-TKI单一疗法，或mTOR抑制剂单一疗法。数据显示，对于晚期转移性非透明细胞肾细胞癌患者，一线IO治疗效果最好。

其他一线治疗方案

目前，其他试验正在进行中。

Ipilimumab / Nivolumab和Cabozantinib（伊匹单抗/纳武单抗和卡博替尼）

PDIGREE试验(NCT03793166)正在评估伊匹单抗/纳武单抗和卡博替尼对中危或低危透明细胞肾细胞癌患者的疗效。

（卡博替尼）

这项适应性3期临床试验是基于ipilimumab/nivolumab（伊匹单抗/纳武单抗）诱导的，在3个月结束时，对疗效进行评估。完全缓解的患者则单独接受纳武单抗治疗，疾病进展的患者单独接受卡博替尼治疗。所有其他患者随机接受纳武单抗单独治疗或联合卡博替尼进行治疗。研究人员将在该试验中研究最佳药物排序。这项重要的研究，旨在根据伊匹单抗/纳武单抗的标准来衡量治疗效果。

Ipilimumab/Nivolumab/Cabozantinib（伊匹单抗/纳武单抗/卡博替尼）

在COSMIC-313研究(NCT03937219)中，患者随机接受4个剂量的三联疗法，包括伊匹单抗/纳武单抗/卡博替尼或伊匹单抗/纳武单抗/安慰剂，随后是纳武单抗/卡博替尼或纳武单抗/安慰剂。

（纳武单抗）

伊匹单抗/纳武单抗是IO/TKI领域强大的竞争对手。所以TKI的加入会有什么效果，让我们拭目以待。

手术免疫疗法

PROBE试验(NCT04510597)正在探索在标准免疫治疗中加入细胞还原性肾切除术的效果。转移性肾细胞癌患者随机接受4个周期的免疫联合治疗，单独治疗或随后进行细胞减灭性肾切除术。

当前试验的挑战

对当前试验的一种批评是，这些研究并没有只纳入中等或低风险疾病患者，通常也包括有良好风险的疾病患者。

另一个问题是，在像CheckMate 9ER和CLEAR这样的研究中，对照组使用的是一种相当无效的老式药物——舒尼替尼。幸运的是，这一进程已经开始。根据转移性肾癌的3期临床试验，研究人员正在逐步淘汰舒尼替尼。由于缺乏如何对这些新药物进行最佳排序的数据，治疗测序将是一个更加重要的问题。药物的最佳排序是这个领域的发展方向，现在我们拥有太多与一线治疗相关的选择，特别是对中等和低风险疾病。

未来的研究将包括使用联合疗法而不是单一药物的对照组。考虑到两种药物联合使用的可靠数据，将患者随机分配到单药TKI（酪氨酸激酶抑制剂）作为对照组是不道德的。研究还将继续寻找与特定基因异常相关的肾癌的治疗方法。目前，还没有发现肾癌分子的致命弱点。虽然在大多数透明细胞肾癌病例中，VHL肿瘤抑制基因缺失或失活，但如何纠正其对细胞的功能影响目前尚不清楚。虽然还有很多工作要做，但随着免疫疗法和新型靶向疗法的出现，肾癌治疗领域蓬勃发展。这对泌尿生殖系统肿瘤来说是一个非常激动人心的时刻！

参考资料：

1.FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor-risk advanced renal cell carcinoma. FDA. Updated April 16, 2018. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/2P30clt

2.FDA approves pembrolizumab plus axitinib for advanced renal cell carcinoma. FDA. Updated April 22, 2019. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/3lwyWHZ

3.FDA approves avelumab plus axitinib for renal cell carcinoma. FDA. Updated May 15, 2019. Accessed March 18, 2021. https://bit.ly/3eTI3RQ

4.Dizman N, Philip EJ, Pal SK. Genomic profiling in renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2020;16(8):435-451. doi:10.1038/s41581-020-0301-x