FDA接受泽布替尼用于慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的sNDA

导语：FDA接受了泽布替尼（zanubrutinib，Brukinsa）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者的补充新药申请（sNDA）的审查。

2022年2月22日，美国食品和药物管理局（FDA）接受了泽布替尼（zanubrutinib，Brukinsa）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者的补充新药申请（sNDA）的审查。

2项3期试验，即ALPINE（NCT03734016）和SEQUOIA（NCT03336333）的研究结果支持了该申请，试验结果显示，在CLL/SLL患者中，与伊布替尼（ibrutinib，Imbruvica）相比，泽布替尼的缓解率和无进展生存率（PFS）更高；在CLL/SLL治疗无效的患者中，与苯达莫司汀（bendamustine）加利妥昔单抗（Rituxan；BR）相比，泽布替尼的PFS具有统计学意义的改善。该sNDA也基于在B细胞恶性肿瘤患者中进行的8项支持性研究的数据。

根据《处方药使用费法案》，监管机构将在2022年10月22日之前对该申请作出决定。

在ALPINE试验中，研究人员评估了泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中的安全性和疗效。415名患者随机分组，一组接受160mg的泽布替尼治疗，每天两次（n = 207），一组接受420mg的伊布替尼治疗，每天一次（n = 208）。

试验的主要终点是调查员评估的ORR。其他终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存期（OS）、治疗失败时间、患者报告结果和安全性。

1年时，泽布替尼的ORR为78.3%（95%CI，72.0%-83.7%），而伊布替尼为62.5%（95%CI，55.5%-69.1%）。考虑到部分缓解/淋巴细胞减少，研究组和对照组的ORR分别为88.4%和81.3%。

泽布替尼的12个月PFS率为94.9%，伊布替尼为84.0%（危险比[HR]，0.40；95%CI，0.23-0.69；P = .0007）。然而，两组的12个月的OS率相对相似，分别为97.0%和92.7%（HR，0.54；95%CI，0.25-1.16；P=0.1081）。

特别值得关注的不良反应包括心脏疾病、心房颤动和扑动、出血和高血压。与伊布替尼相比，泽布替尼任何级别的心房颤动和扑动的发生率都大幅降低，两组分别为10.1%与2.5%。

SEQUOIA试验旨在比较泽布替尼与利妥昔单抗对先前未经治疗的CLL/SLL患者的疗效。该试验招募了那些至少65岁或不适合接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗的患者。此外，del(17p)状态必须通过荧光原位杂交进行集中验证。

在该研究的队列1中，没有del(17p)的初治CLL/SLL患者被随机分配接受160mg的泽布替尼治疗，每天两次，与90 mg/m²的苯达莫司汀（第1天和第2天），加上375mg/m²的利妥昔单抗（第1周期），以及500mg/m²的利妥昔单抗（第2至6周期），共六个28天周期。该试验的队列2由del(17p)患者组成，接受泽布替尼治疗，队列3包括del(17p)和TP53突变患者，接受泽布替尼加维奈托克（venetoclax，Venclexta）治疗。

共有479名患者被随机分配接受泽布替尼（n = 241）或利妥昔单抗（n = 238）治疗。参与者按年龄（小于65岁与65岁或以上）、Binet分期（C与A/B）、IGHV突变状态和地理区域进行分层。

试验的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS。主要次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、IRC和INV评估的ORR、OS和安全性。

两个治疗组的中位年龄都是70.0岁。此外，53.4%（n = 125/234）接受泽布替尼治疗的患者有未突变的IGHV，而接受利妥昔单抗治疗的患者有52.4%（n = 121/231）。此外，研究组和对照组中分别有17.8%和19.3%的患者有del(11q)。

在26.2个月的中位随访中，与利妥昔单抗相比，泽布替尼显著改善了IRC评估的PFS，HR为0.42（95%CI，0.27-0.63；2侧P<0.0001）。通过研究者评估观察到类似的PFS获益，HR为0.42（95%CI，0.27-0.66；单侧P<0.0001，双侧P=0.0001）。研究组和对照组24个月的估计IRC评估PFS率分别为85.5%（95%CI，80.1%-89.5%）和69.5%（95%CI，62.4%-75.5%）。

在所有关键亚组中都观察到了泽布替尼的PFS优势，包括年龄、Binet阶段、严重的疾病和del（11q）状态。

泽布替尼的IRC评估ORR为94.6%（95%CI，91.0%-97.1%），而利妥昔单抗为85.3%（95%CI，80.1%-89.5%）；两组的完全缓解率分别为6.6%和15.1%。此外，泽布替尼的INV评估ORR为97.5%（95%CI，94.7%-99.1%），利妥昔单抗为88.7%（95%CI，83.9%-92.4%）。

泽布替尼的24个月估计OS率为94.3%（95%CI，90.4%-96.7%），而利妥昔单抗的估计OS率为94.6%（95%CI，90.6%-96.9%）。

与利妥昔单抗相比，泽布替尼值得关注的任何级别的毒副作用分别是心房颤动（2.6% vs 3.3%）、出血（11.0% vs 45.0%）、高血压（10.6% vs 14.2%）、感染（55.9% vs 62.1%）和中性粒细胞减少（56.8% vs 15.8%）。3级或以上的不良反应（AEs）包括出血（分别为1.8% vs 3.8%）、感染（18.9% vs 16.3%）和中性粒细胞减少（51.1% vs 11.7%）。

此外，8.3%的患者因为AEs而中止了泽布替尼的治疗，而接受利妥昔单抗治疗的患者中有13.7%。在2021年ASH年会的数据报告中，大多数接受泽布替尼治疗的患者（85.5%）仍在接受治疗。在接受泽布替尼治疗的患者中，有4.6%发生了导致死亡的毒性，而接受利妥昔单抗治疗的患者中，有5.3%发生了毒性，但没有患者死亡。

百悦泽®（泽布替尼）是一款由百济神州科学家自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。百悦泽®既往已在美国获批用于治疗三项适应症：2019年11月，获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；2021年8月，获批用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者；和2021年9月，获批用于治疗既往至少接受过一种抗CD20治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤成人患者。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/fda-accepts-snda-for-zanubrutinib-in-chronic-lymphocytic-leukemia-or-small-lymphocytic-lymphoma