伊布替尼改善CLL患者的T细胞数量和功能

研究表明，来那度胺（lenalidomide）可诱导初级T淋巴细胞增殖和活化，伴随IFN-γ、IL-2、IL-15等细胞因子分泌增加，进一步激活自然杀伤细胞（NK细胞）及淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞），增强后者对肿瘤细胞的细胞毒作用。接受来那度胺治疗的患者50％以上可以实现持久的完全缓解。然而，对于慢性淋巴性白血病（CLL）患者，来那度胺有时也会因早发性肿瘤进展使预后不良。

最近，研究人员证明，从慢性淋巴性白血病（CLL）患者中分离的T细胞不能很好地离体扩增嵌合抗原受体（CAR）T细胞，而伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）治疗期间分离的T细胞可以显著更好地扩增。Ruella等人报道，在抗CD19 CAR T细胞中加入伊布替尼可改善其对套细胞淋巴瘤的反应。据报道，在小鼠淋巴瘤模型中，伊布替尼可增强T细胞依赖性抗肿瘤免疫应答，并进一步增强免疫检查点抑制的效果。

已有研究证明了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂acalabrutinib（ACP-196）的免疫调节作用，其在CLL中也显示出有前景的临床活性。然而，与伊布替尼不同，acalabrutinib缺乏对BTK相关激酶ITK的抑制活性。那么问题是：更具选择性的BTK抑制是否会促进有效的免疫调节并避免观察到的伊布替尼脱靶效应。

研究人员分析了19例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的系列样本，这些患者在研究OSU-0025中接受了伊布替尼治疗。收集患者的外周血单核细胞。评估其T细胞表型、免疫功能和CLL细胞免疫抑制能力。

首先评估了在伊布替尼治疗过程中CLL患者中T细胞各亚组的绝对数量。如下图所示（n=18），伊布替尼治疗后观察到CD4+和CD8+T细胞总数量的显著增加（到第8周或者第3周期开始，增加约3倍，;对于CD4+和CD8+T细胞，P<0.01）。

然而，伊布替尼治疗后循环T细胞数量的增加可能仅仅反映了次级淋巴器官T细胞的释放，而不是真正的T细胞扩增。为了解决这个问题，研究人员使用伊布替尼治疗CLL小鼠，在开始伊布替尼治疗之前和治疗后2天和4天监测外周血T细胞数。这些时间点对应于伊布替尼治疗后外周血中CLL细胞数瞬时增加的时间。如果伊布替尼引起T细胞从次级淋巴器官释放到外周循环，会注意到外周血中T细胞数量的增加。然而，伊布替尼治疗前后循环T细胞数没有显著变化。小鼠白血病模型中，伊布替尼是否可以增强活化抗原特异性T细胞的扩增呢？研究表明，伊布替尼使次级淋巴器官（脾）中肿瘤抗原特异性T细胞的数量增加约2倍。

为了进一步检查这种对T细胞的作用是否依赖于BTK抑制，还检测了用acalabrutinib治疗CLL患者的相似参数，acalabrutinib是一种更具选择性的BTK抑制剂，不靶向其他伊布替尼底物如ITK。没有发现acalabrutinib治疗后细胞数量的类似增加。

伊布替尼显著增加CLL患者的CD4+和CD8+T细胞数量。用acalabrutinib未观察到这种效应。两种药物使T细胞中PD-1和CTLA-4的表达显著降低。虽然Treg细胞的数量保持不变，但是伊布替尼使其与常规CD4+T细胞的比值降低，acalabrutinib未观察到这种效应。两种药物都降低了免疫抑制分子CD200和BTLA的表达以及CLL细胞的IL-10产生。

伊布替尼治疗增加了活化T细胞的体内持久性，降低了Treg/CD4+T细胞比值，并通过BTK依赖性和非依赖性机制降低了CLL细胞的免疫抑制特性。这些特征为在CLL和其他癌症中使用伊布替尼治疗提供了强有力的理论依据。

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