和Ibrutinib耐药的CLL相关的预后因素TP53突变的研究

研究发现

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者使用依鲁替尼（ibrutinib，Imbruvica）治疗失败的风险增加，可在治疗开始前使用4因子预后模型进行识别，并考虑进行临床试验。

在804例接受依鲁替尼治疗的CLL患者中，TP53异常、先前治疗、大于等于5 mg/L的ß-2微球蛋白（B2M）和大于250 U/L的乳酸脱氢酶（LDH）被发现与低无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）独立相关。

这4个因素对预后模型贡献1分，该模型将患者分为高（3-4分）、中（2分）和低风险（0-1分）。

“拟议的4因素模型使知情的临床决策和患者咨询成为可能，并为调查风险适应治疗方法提供一个平台。”国家癌症研究所的主要研究者、医学博士Inhye E.Ahn及其合著者在研究中写道，“在临床实践中，评分可以帮助设定期望值，指导监测频率，并根据早期进展的预测风险指导患者采用适应风险的治疗方法。”

此外，Ahn及其合著者写道，风险分层可以迅速而清楚地决定是否应该考虑在临床试验中对高风险患者采用新的治疗方法。

试验对象

这项研究从一个发现数据集评估了患者。总的来说，来自5个CLL行业赞助试验的接受依鲁替尼治疗的720名患者包括在数据集中。患者接受1b/2期试验（NCT01105247）、Ⅲ期RESONATE试验（NCT01578707）、Ⅲ期RESONATE-2试验（NCT01722487）、Ⅱ期共振-17试验（NCT01744691）或Ⅲ期iLLUMINATE试验（NCT02264574）。

外部验证试验组包括Ⅱ期试验（NCT01500733）中84名接受依鲁替尼单药治疗的患者的数据。

所有试验均以依鲁替尼为基础，每天420毫克的剂量进行试验。此外，每个试验的平均随访时间超过30个月。

发现数据集被随机分为两组：训练组（75%）和内部验证组（25%）。国家卫生研究所（NIH）的84名患者队列作为一个单独试验组。

所有患者的中位年龄为68岁。超过半数（64.7%）的患者年龄在65岁以上，65.4%的患者为男性。此外，56.2%的患者为Rai Ⅲ或Ⅳ期，58.7%的患者有复发/难治性CLL。

试验结果

总的来说，45.6%的患者有TP53异常，58.2%的患者有未突变的IGHV。在TP53阳性患者中（n=367），52%的患者同时存在TP53突变和17p缺失[del（17p）]，22%有TP53突变（n=60）或[del（17p）；n=21]，26%的患者有未知TP53状态（n = 95）的del（17p），1名患者有未知del（17p）状态的TP53突变。

虽然大多数患者（55.5%）缺少复杂核型的数据，但10.7%的患者有复杂的核型，至少有3个基因异常出现在中期G显带上。

平均B2M为4.4（范围0.9-37.7），34.3%的患者的B2M为5 mg/L或更高。LDH中位数为233（范围为40-3639），43.9%的患者的乳酸脱氢酶中位水平高于250U/L。

此外，84%的患者接受单剂依鲁替尼，16%的患者接受依鲁替尼联合奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab，Gazyva）。

在NIH试验组中，62%的患者有治疗性CLL，63%有TP53突变。

总体而言，平均随访时间为49个月。作为一个整体，数据集中没有达到OS的中值。

单变量分析显示，在发现组的18个基线因素中，有11个因素与不良OS和PFS相关。多变量分析验证了与OS和PFS降低相关的4个因素。此外，随着基线检查时每增加一个不利因素，OS和PFS发生率降低（P<0.001）。两种受监督的机器学习方法证实了4个因素的预测意义。

根据这些发现，研究人员为CLL 4因子模型创建了一个在线计算器，其中包括TP53异常、复发/难治性CLL、高LDH和高B2M。

在所有3组中，低风险疾病的3年PFS率为86.7%，中等风险疾病为73.9%，高危疾病为47.2%。3年OS率分别为92.6%、82.9%和63%（P<0.0001）。

在对依鲁替尼产生耐药性的CLL患者中，约80%的患者发现BTK和PLCG2突变。通常，这些突变在临床疾病进展前几个月就可检测到。在这项研究中，BTK和PLCG2突变的累积发病率在高危疾病中为50%，在中等风险疾病中为40%，在低风险疾病中为17%。在高危组中，20%的患者经历了疾病的进展，通常是里Richter转变，没有可检测到的突变。

在所有的风险组中，有TP53突变的患者中BTK/PLCG2突变的发生率是没有TP53突变患者的3倍。

根据Ahn和合作研究的作者，拟议的4因素模型可以提供临床决策和患者咨询的洞察力。

这些发现有助于阐明高危疾病患者的最佳治疗方案，加强治疗可能是有益的。此外，研究作者总结说，对于能够接受依鲁替尼的低风险患者，需要进行临床试验来评估基于靶向治疗的双联或三联疗法。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/tp53-mutations-among-prognostic-factors-associated-with-ibrutinib-resistant-cll