PARP抑制剂改进了mCRPC的治疗模式

治疗前景

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗前景中，引入PARP抑制剂作为一种治疗方案带来了进展，医学博士Maha Hussain在第38届年度化疗基金会研讨会（CFS）上的演讲中解释说。

“现有很多临床试验正在使用不同的PARP抑制剂，这着实令人惊讶。几项3期和2期的临床试验针对不同的疾病环境。”医学部血液肿瘤学教授、西北大学范伯格医学院Robert H. Lurie综合癌症中心副主任Hussain说。

“前列腺癌是一种非常狡猾的疾病，它在患者内部和患者间具有显著的异质性和疾病行为的可变性。”她说，“很明显，我们所做的一切都必须集中在疾病生物学和个体化护理的整体上。”

Hussain说，靶向治疗刚开始被批准用于治疗前列腺癌。在2020年5月被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的两种PARP抑制剂：瑞卡帕布（rucaparib，Rubrac），获得加速批准；奥拉帕尼（olaparib，Lynparza）获得完全批准。

根据单组TRITON2第二阶段研究（NCT02952534）的研究结果，Rucaparib被批准用于有害生殖系和/或体细胞BRCA突变的mCRPC患者。这项试验纳入了115名患者，他们接受了1到2个新一代雄激素受体导向治疗和1个基于紫杉烷的化疗。结果显示，基于独立放射学检查和研究者评估的可评估患者的客观缓解率（ORRs）分别为43.5%（95%CI，31.0%-56.7%；患者比例27/62）和50.8%（95%CI，38.1%-63.4%；患者比例33/65）。生殖系或体细胞BRCA改变患者和BRCA1或BRCA2改变患者的ORRs相似。值得注意的是，在BRCA2改变的患者中，前列腺特异性抗原（PSA）缓解率更高。最常见的3级或以上治疗相关性不良事件是贫血（25.2%）。

奥拉帕尼适用于有有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC的患者，这些患者在接受恩杂鲁胺（enzalutamide，Xtandi）或醋酸阿比特龙（abiraterone acetate，Zytiga）治疗后病情有所进展。这项批准是基于PROfound试验（NCT02987543）的数据，这是一项奥拉帕尼与研究者选择的恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙相比的三期试验。将患者分为两组：A组（n=245）包括至少1个BRCA1、BRCA2或ATM改变的患者，B组（n=142）包括其他12个预先指定基因的至少1个改变的患者。在更新发布的数据中，A组使用奥拉帕尼的中位总生存期为19.1个月，对照组为14.7个月（HR 0.69；95%CI为0.50-0.97）。在B组中，使用奥拉帕尼组的中位总生存期为14.1个月，对照组为11.5个月。

总的来说，治疗耐受性很好，最常见的高级事件是贫血。

“我们从中吸取了很多深刻的教训。”Hussain说，“我们已经在国际上筛查了4000多名患者。对所有患者进行的NGS[下一代测序]测试的成功率为69%。”

例如，与档案组织相比，新收集的组织具有更高的成功率，但如果使用档案组织，则观察到不到5年前的样本的成功率更好。此外，从转移性疾病中收集的组织的成功率为63.7%，而在原始样本中的成功率为56.3%。Hussain说，这种成功率可能是因为转移部位的细胞数量和肿瘤含量更高。

Hussain说：“我认为收集组织的关键是多个脐带活检，正如当你和放射科医生谈话时，在做一个新的活组织检查。”然后将这些样品嵌入一个用福尔马林固定的石蜡块中，使病理学检查成功率最大化。

后期研究方向

Hussain表示，尽管这两个试验和药物已取得突破并作为了治疗的选择，但继续研究PARP抑制剂仍有必要。关于这些疗法的问题仍然存在，特别是与治疗的最佳时机、与其他延长生命的治疗的关系、疾病对PARP抑制剂和其他治疗的敏感性、肿瘤异质性以及如何克服耐药机制有关。

第二期CheckMate 9KD试验（NCT03338790）的研究者正在探索瑞卡帕布联合纳武单抗（nivolumab，Opdivo）、多西他赛（docetaxel，Taxotere）加强的松（prednisone）或恩杂鲁胺对mCRPC患者的疗效。目前正在进行试验，但没有招募人员。此外，第二期TRIUMPH试验（NCT03413995）的数据将确定在转移性激素敏感型前列腺癌患者以及在修复DNA损伤的基因中有遗传突变的男性患者中，rucaparib是否导致PSA水平降低。

奥拉帕尼正在被探索用于联合治疗和单药治疗。“我们进行了一项随机临床试验，提出了这样一个问题：‘如果患者有典型的HRR突变，特别是BRCA 1/2或ATM，那么服用奥拉帕尼、醋酸阿比特龙或联合使用奥拉帕尼、醋酸阿比特龙和强的松是否有区别？’”Hussain说。她补充说，BRCAAway试验（NCT03012321）几乎已经完成招募。

第三期PROpel研究（NCT03732820）的研究者将评估奥拉帕尼联合醋酸阿比特龙与单独使用醋酸阿比特龙作为mCRPC患者一线治疗的疗效。计划的亚组分析将包括HRR基因状态。

其他正在研究的PARP药物包括尼拉帕尼（niraparib，Zejula）、他拉唑帕尼（talazoparib ，Talzenna）和帕米帕利（pamiparib，BGB-290）。几项试验正在研究尼拉帕尼，包括作为单一疗法（NCT02854436）、与阿帕鲁胺（apalutamide，Erleada）或醋酸阿比特龙（BEDIVERE；NCT02924766）和镭-223（Xofigo）联合使用（NiraRad；NCT03076203）。

目前正在进行他拉唑帕尼与恩杂鲁胺（TALAPRO-2；NCT03395197）和阿维鲁单抗（avelumab，Bavencio）（NCT03330405）联用的研究。帕米帕利与替莫唑胺（temozolomide，Temodar）联用正在进行一期研究（NCT03150810）。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/parp-inhibitors-make-advances-to-mcrcp-treatment-paradigm