治疗高肿瘤突变负荷患者的免疫疗法更为普及

试验发现

今年6月，基于在KEYNOTE-158试验（NCT02628067）的10组先前接受治疗患者的结果，FDA快速批准派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）单一疗法，用于治疗具有高肿瘤突变负荷（TMB）的实体瘤患者。同时，FDA批准了Foundation Medicine的FoundationOne CDx检测作为派姆单抗的辅助诊断治疗。

成人或儿童患者肿瘤的TMB较高，FDA批准的试验定义每个megabase有10个或更多的突变为高TMB。在疾病进展后，如果患者没有满意的替代治疗方案，可以使用派姆单抗治疗。

ICI在治疗TMB实体瘤中的应用

由于免疫检查点抑制剂（ICIs）缺乏疗效或某些患者出现耐药性，人们寻找预测性生物标志物，其中TMB是最有希望的一种标志物。

TMB因癌症而异，每百万个基因空间中的体细胞突变可从0.01到1000多个。其中一些突变会产生新抗原，增强对表达它们的肿瘤的免疫介导反应。黑色素瘤和非小细胞肺癌先前表达的TMB较高，而乳腺癌、肾癌和卵巢癌的表达通常较低。

TMB在一个特定的肿瘤类型中也可能是极具变异性的。例如，肺癌、头颈癌的TMB变异性较小，而结肠癌、膀胱癌和子宫癌的TMB变异性较大。

在临床试验中证明对ICIs有强烈反应的TMB高表达肿瘤包括具有相关诱变效应的癌症，如NSCLC中的病原烟草烟雾和黑色素瘤中的紫外线。然而，异常值表明，这种相关性比因果关系更为相关，这一点在肾细胞癌和默克尔细胞癌中观察到的活动更为明显，这两种肿瘤的ICI反应比TMB状态预测的要好。

由于TMB对总生存率（OS）的预测价值尚未得到证实，TMB作为治疗NSCLC中的生物标志物的问题一直存在。TMB作为一种预测性标记物的变异性与其他被认为是NSCLC患者OS改善的可靠指标截然不同，如微卫星不稳定性（MSI），MSI本身就有助于TMB、PD-L1。

关于TMB在肿瘤诊断中未知的应用的其他问题包括：尽管并非所有突变都会产生免疫原性新抗原，但对所有突变赋予相同的权重；缺乏标准化的TMB阈值；评估和解释的可变性；试验周转时间长；以及因样品质量或数量不足而导致的失败概率。

最近，一项研究表明TMB最多只能作为免疫治疗反应的有限替代标记物。尽管在非小细胞肺癌中它可能被认为是一种“合理”的预测性生物标记物，但它在黑色素瘤中的预测价值很低，而且它不能单独预测肾细胞癌。因此，一些研究者已经得出结论，TMB作为一个单一的变量在预测性标记物的组合中可能比作为一个可靠的独立生物标记物对ICI的反应更有价值。

KEYNOTE-158是一个在进行中的开放性2期试验，该试验针对多种类型的晚期（不可切除和/或转移性）实体瘤进行派姆单抗单药治疗，这些实体瘤在标准护理治疗中进展。试验的主要终点是客观缓解率；次要结果包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。

在支持派姆单抗批准的治疗组中，每3周为治疗一周期，患者在第1天接受静脉注射200mg 派姆单抗，治疗持续2年。在另一组中，患者可以接受静脉注射pembrolizumab 400mg，每6周为治疗一周期，治疗持续2年。

所有符合条件的患者必须在先前接受1次或多次治疗后出现疾病进展，结直肠癌患者（CRC）必须在至少2条标准系统治疗后出现治疗无效状况。黑色素瘤或非小细胞肺癌患者不能加入试验。

这项试验的一项预先指定、前瞻性、探索性的生物标记物分析显示出组织中高TMB与10种肿瘤类型相关的结果：肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、神经内分泌癌、唾液癌、小细胞肺癌、甲状腺癌和外阴癌。研究者报告了至少服用1剂派姆单抗和可评估的TMB状态的患者的疗效。在数据截止时接受PD-1抑制剂治疗的1066名患者中，805名可评估TMB患者中的105名被认为是高表达者，是安全人群。在数据截止前至少26周加入试验的1050名患者中，790名可评估的TMB患者被纳入治疗有效人群。

中位随访期为37.1个月，研究者观察到102名高TMB患者中有30名（29%）出现客观缓解，而非高TMB患者组688名患者中只有43名（6%）出现客观缓解。分别有4例（4%）和11例（2%）患者出现完全缓解。

高TMB组未达到中位DOR，非高TMB组为33.1个月。除间皮瘤、肛管癌和胆管癌外，在所有肿瘤类型高TMB中，出现客观缓解的患者比例较高。尽管TMB高的人群总体缓解较低，主要是因为试验组规模较小，在肛管和胆道癌试验组中，有疗效患者的中位TMB高于无疗效患者；在间皮瘤中，两组的中位值相同。

两组的中位PFS均为2.1个月。TMB高浓度组的中位OS略低，为11.7个月，而非TMB高组为12.8个月。三年后，高TMB组的OS发生率略高，为32%，而非TMB高组为22%。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/immunotherapy-approval-in-tmb-high-tumors-makes-it-more-accessible-yet-questions-remain