CD40激动性单克隆抗体APX005M联合化疗治疗转移性胰腺癌的安全性可耐受

APX005M是一种强效的CD40激动剂，通过激活免疫功能的几种机制来逆转通常影响癌症患者的全身免疫抑制。CD40是一种共刺激受体，对激活先天性和适应性免疫系统至关重要。CD40的激活启动并放大了复杂的多细胞免疫反应，使两种免疫系统的成分协同抗癌。

 背景    

标准化疗对转移性胰腺癌的治疗仍然表现不足。将激动性CD40单克隆抗体与化疗联合，可诱导小鼠T细胞依赖性肿瘤退缩，并提高生存率。

在这项研究中，我们旨在评估APX005M（sotigalimab）与吉西他滨（gemcitabine）加nab-紫杉醇，有无纳武单抗（nivolumab）联合治疗胰腺癌患者的安全性，以确定推荐的2期剂量。

研究方法

这项非随机、开放标签、多中心、四个队列、1b期研究是在美国七家学术医院完成的。符合条件的患者为18岁及以上，未经治疗的转移性胰腺癌，东部合作肿瘤学组表现状态评分为0-1分，按实体瘤反应评价标准1.1版可测疾病的成人。所有患者均接受1000 mg/m ²静脉注射吉西他滨和125 mg/m ²静脉注射nab-紫杉醇治疗。在B1和C1队列中，患者接受0-1 mg/kg静脉注射APX005M，在B2和C2队列中，患者接受0-3 mg/kg静脉注射。在C1和C2队列中，患者还接受240mg静脉注射nivolumab。

主要终点包括所有接受至少一剂任何研究药物的患者的不良事件发生率，所有发生DLT或在周期1期间接受至少两剂gemcitabine加nab-紫杉醇和一剂APX005M的患者的剂量限制性毒性（DLTs）发生率，以及建立2期静脉注射APX005M的推荐剂量。DLT可评价人群的客观反应率是次要终点。

研究结果

在2017年8月22日至2018年7月10日期间，在筛选出的42名患者中，有30名患者入组，并接受了至少一个剂量的任何研究药物；24名患者为DLT评价，中位随访17.8个月（IQR 16.0-19.4；队列B1 为22.0个月[21.4-22.7]，队列B2 为18.2个月[17.0-18.9]，队列C1 为17.9个月[14.3-19.7]，队列C2为15.9个月[12.7-16.1]）。

观察到两例DLT，均为发热性中性粒细胞减少，发生在队列B2（3级）和C1（4级）各一名患者身上。最常见的3-4级治疗相关不良事件是淋巴细胞计数降低B1中2例，B2中4例，C1中4例，C2中1例），中性粒细胞计数降低（9[30%]；B1中3例，B2中3例，C1中1例，C2中2例）。30名患者中有14名（47%）（B1、B2、C1各4名；C2 2名）发生治疗相关的严重不良事件。

最常见的严重不良事件是发热（30例中有6例[20%]；B2中1例，C1中3例，C2中2例）。有2例化疗相关的不良事件导致的死亡：B1中1例脓毒症，C1中1例脓毒症休克。APX005M的2期推荐剂量为0-3mg/kg。在24名DLT可评价的患者中，有14名（58%）观察到反应（B1、C1、C2各4名；B2 2名）。

结论

APX005M和gemcitabine加nab-紫杉醇，有或无nivolumab，对转移性胰腺癌是可以耐受的，并显示出临床活性。如果在以后的阶段性试验中得到证实，这一治疗方案可以取代这一人群中只进行化疗的标准治疗。

参考资料：CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M (sotigalimab) and chemotherapy, with or without nivolumab, for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: an open-label, multicentre, phase 1b study