3期COSMIC-313试验探讨了晚期肾细胞癌的三联疗法

试验发现

 

在676名国际转移性肾细胞癌数据库联合会（IMDC）中低风险晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的初治患者中，COSMIC-313试验（NCT03937219）将对卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx）联合纳武单抗（nivolumab，Opdivo）加伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy）与纳武单抗和伊匹单抗的安全性和有效性进行评估。在癌症免疫治疗学会（SITC 2020）第35届年会和会前项目期间发布的海报中披露了这一信息。

Lank泌尿生殖肿瘤学中心主任、肾脏癌中心主任兼达纳-法伯癌症研究所的高级医师Toni Choueiri及其同事表示：“临床前和临床研究表明，卡博替尼可能具有免疫调节活性，并可能促进创造出适应免疫的肿瘤环境，从而增强对免疫检查点抑制剂的反应。”

 

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂已成为晚期疾病患者的标准治疗方法。TKI卡博替尼用于抑制酪氨酸激酶，这些激酶（包括MET、VEGFR和TAM激酶）在肿瘤进展、血管生成、转移和免疫调节中发挥作用。

 

2017年12月，基于CABOSUN试验（NCT01835158）中使用卡博替尼的无进展生存率（PFS）较舒尼替尼（sunitinib，Sutent）有显著改善，美国食品药品监督管理局批准卡博替尼用于治疗晚期肾细胞癌的初治患者。根据试验数据，该药物还于2018年5月获得了欧洲监管部门的批准，用于先前未经治疗的中低危晚期疾病患者。具体而言，该TKI与舒尼替尼相比可使病情进展或死亡风险降低52%；中位PFS分别为8.6个月和5.3个月（HR，0.48；95%CI，0.31-0.74；P=0.0008）。

 

CheckMate 214试验 (NCT02231749)数据显示，抗PD-1单克隆抗体纳武单抗被批准用于单药治疗接受过抗血管生成疗法的晚期疾病患者；纳武单抗也被批准与抗CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗联合用于治疗晚期中低风险肾细胞癌的初治患者。在这项3期试验中，与舒尼替尼相比，纳武单抗和伊匹单抗可使转移性疾病患者的死亡风险降低32%。中、低风险肾细胞癌患者的死亡风险降低37%。

早期临床试验的结果表明卡博替尼联合免疫检查点抑制剂（如纳武单抗和阿替利珠单抗）安全且具有临床活性。值得注意的是，3期CheckMate 9ER试验（NCT03141177）的数据表明，与舒尼替尼相比，卡博替尼和纳武单抗一线联合治疗可以显著改善晚期肾细胞癌患者的PFS、总生存率（OS）和客观缓解率（ORR）。随后，FDA授予该联合用药的补充生物制剂许可证申请和补充新药申请优先审查资格认定。

 

试验对象

 

要加入试验，患者必须年满18岁，患有晚期透明细胞肾细胞癌，IMDC评分为中低风险，并且有RECIST 1.1评估的可预测疾病。患者还必须有可供分析的档案或新鲜的肿瘤组织，Karnofsky表现状态评分为70%以上，以及良好的器官和骨髓功能。

 

如果患者曾因晚期疾病接受过系统治疗，4周内或因骨转移在2周内接受过放疗，或因自身免疫性疾病等未控制的重大疾病接受过放疗，则不能加入试验。那些有脑转移或颅硬膜外疾病的患者若得到充分治疗，则允许加入试验。此外，除低剂量阿司匹林外，患者不能同时接受口服抗凝剂。患者可以使用低剂量低分子肝素抗凝，但不能使用皮质类固醇。

 

在试验中，患者按1:1的比例随机分成两组。试验组的患者将每日接受口服一次卡博替尼40mg、每3周静脉注射纳武单抗3 mg/kg（4个周期）和每3周静脉注射伊匹单抗1 mg/kg（4个周期）；随后将每日接受口服一次卡博替尼40mg和每4周静脉注射纳武单抗480mg。对照组患者将接受安慰剂加纳武单抗和伊匹单抗，用药剂量和时间与试验组患者相同。

 

研究人员将在试验的第10周进行肿瘤评估，前50周每8周进行一次，之后每12周进行一次。治疗将持续到失去临床益处或出现不可接受的毒性。但是，纳武单抗的使用期限最长为2年。此外，如果根据研究者的评估出现临床益处，患者可能会在出现疾病进展后继续接受治疗。

 

本试验的主要终点是由盲法独立放射学委员会（BIRC）根据RECIST 1.1评估的PFS，而次要终点是OS。需要评估的其他终点包括研究者根据RECIST 1.1评估得出的PFS；根据RECIST 1.1、BIRC和研究者评估得出的ORR和缓解持续时间；根据PD-L1状态和RECIST 1.1、BIRC评估得出的PFS和ORR、安全性以及卡博替尼的药代动力学。此外，研究人员将检查纳武单抗和伊匹单抗的免疫原性，以及生物标志物和临床结果的相关性。与健康相关的生活质量（HRQOL）和医疗资源的使用是试验的另一个终点。

 

评估

 

研究人员将根据recist1.1评估患者的放射缓解和疾病进展情况。胸部、腹部和骨盆的CT或胸部的CT以及腹部和骨盆的MRI将在试验的第10周基线检查时完成，随后每8周到第50周完成一次；此后每12周完成一次，直到出现影像学疾病进展。

 

研究人员将通过毒性发生率、体能状态、生命体征、心电图和标准化验结果检查联合用药的安全性。

 

此外，在第1周第1天（W1D1）、W4D1、W7D1、W10D1、W14D1和W26D1，研究人员将从患者身上采集血样，进行药代动力学和免疫原性评估；他们还将在试验治疗停止后30天和100天进行这项评估。具体来说，他们将对这些样本进行分析，更多了解卡博替尼血浆浓度和纳武单抗和伊匹单抗的抗体，还将测量纳武单抗和伊匹单抗的血清浓度。

 

此外，研究人员将在基线检查时从患者身上采集肿瘤样本。选择性肿瘤活组织检查可在第一次给药后6周收集。在这种情况下，研究人员将研究潜在的生物标志物和PD-L1肿瘤表达。

 

最后，使用EuroQoL健康问卷调查工具EQ-5D-5L，研究人员将在基线检查时和随机分组后每3周进行一次HRQOL评估；这将持续到第10周。此后，他们每4周做一次，直到最后一次肿瘤评估。

 

海报的作者总结说，COSMIC-313试验在北美、欧洲、亚太地区和南美开放临床招募。

 

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/phase-3-cosmic-313-trial-explores-triplet-therapy-in-advanced-renal-cell-carcinoma