使用Tisagenlecleucel可诱导高度预治疗的R/R滤泡性淋巴瘤患者的高CR发生率

试验发现

使用tisagenlecluecel（Kymriah）治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者时，大批患者出现完全缓解（CRs），达到了ELARA 2期试验（NCT03568461）中期分析的主要终点。

Nathan H.Fowler医学博士在2021年移植与细胞治疗会议上的报告中说：“这项试验的初步数据表明，tisagenlecleucel对广泛预治疗和难治性复发滤泡性淋巴瘤患者非常有效。”

此前，在2a期试验中，tisagenlecleucel治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者达到的持久完全缓解率（CR）为71%。中位无进展生存期（PFS）为32.4个月，滤泡性淋巴瘤亚组未达到中位总生存期（OS）。

ELARA试验

ELARA试验是一项国际性、单组、多中心、开放性试验，研究对复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者进行CD19定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的疗效。

没有3B期疾病组织学转化的证据，且之前没有抗CD19治疗或异基因干细胞移植的1级、2级或3A级滤泡性淋巴瘤患者可以参与该试验。所有患者可以接受桥接化疗，但在治疗前需重新评估患者的病情。

在筛查时对患者进行单采血样并冷冻保存。患者入组后，对患者使用tisagenlecleucel，然后进行淋巴细胞清除术治疗，即每日静脉输注氟达拉滨（fludarabine）25 mg/m2，和环磷酰胺250 mg/m2，均持续3天；或每日静脉输注苯达莫司汀（bendamustine）90 mg/m2，持续2天，然后以0.6至6 x 108 CAR阳性活T细胞单次静脉输注tisagenlecleucel。

ELARA试验的主要终点是独立审查委员会根据Lugano 2014分类评估的CR发生率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

在中期分析中，98名患者中有52名在静脉输注后至少6个月的随访中可评估疗效。对97例患者进行了静脉输注，并对其安全性进行了评价。安全性中位随访期为6.51个月（范围0.2-15.6），有效性中位随访期为9.9个月（范围6.0-15.6）。Tisagenlecleucel的中位输注剂量为2.06x108car阳性活T细胞。18%的患者在门诊接受静脉输注tisagenlecleucel。

在所有接受治疗的患者中，中位年龄为57.0岁（范围为29-73岁），大多数患者在输注前的ECOG体力状况为0（56.7%），在基线检查时为III-IV期（83.5%），滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分至少为3分（59.8%）。患者曾接受过4种治疗（范围为2-13），包括抗CD20单克隆抗体和烷基化剂，PI3K抑制剂占20.6%，来那度胺（lenalidomide，Revlimid）和利妥昔单抗（rituximab，Rituxan）占17.3%。德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部淋巴瘤-骨髓瘤科的Fowler评论说，这个数字相当高，特别是对这种类型的淋巴瘤。

共有59.8%的患者在接受抗CD20单克隆抗体治疗后24个月内疾病进展，77.3%的患者对上一次治疗无效，75.5%的患者对至少2种方案无效，36.1%的患者接受过自体造血干细胞移植。桥接治疗是最常见的化学免疫治疗，占43.3%。

在最佳总体缓解方面，65.4%的患者达到完全缓解，17.3%的患者达到部分缓解，独立中心审查的ORR为83.7%。研究者评估CR率为67.3%。ORR在所分析的亚组中是一致的，这些亚组包括具有高危特征和先前进行干细胞移植的亚组。

中位DOR未达到（95%CI，8.7-不可评估），但至少持续6个月缓解的概率为84.4%。69%的患者在数据截止时出现持续缓解。

在数据截止时，中位PFS和中位OS为达到。6个月时PFS发生率为73.2%（95%CI，58.2%-83.5%）。

试验安全性

不良事件发生率为94.8%，其中73.2%与接受tisagenlecleucel治疗有关。严重不良事件占38.1%，其中36.8%可能与治疗有关，3/4级不良事件占70.1%，38.1%与治疗有关。试验有三名患者死亡，被认为与病情进展有关。

输注后任何时间发生的最常见的所有等级不良事件为CRS（49.5%）、中性粒细胞减少（34.0%）、贫血（23.7%）、头痛（22.7%）、腹泻（18.6%）、血小板减少（17.5%）、白细胞计数下降（17.5%）和恶心（15.5%）。

特别关注的不良事件包括细胞因子释放综合征（所有等级，48.5%；等级≥3，0%），严重神经系统不良反应（CRS；所有等级，9.3%；等级≥3，1.0%），感染（所有等级，18.6%；等级≥3，4.1%），肿瘤溶解综合征（所有等级，1.0%；等级≥3，0%），B细胞/无丙种球蛋白血症的长期清除（所有等级，9.3%；等级≥3，0%），中性粒细胞减少（所有等级，28.9%；等级≥3，24.7%），贫血（所有等级，22.7%；等级≥3，12.4%）和血小板减少（所有等级，15.5%；等级≥3，8.2%）。

神经系统事件平均在8.5天（范围4-190）内发生，前8周内仅报告1例严重（4级）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些神经系统事件包括脑病（3.1%）、ICANS（2.1%）、震颤（2.1%）、运动障碍（1.0%）、吞咽困难（1.0%）、肌无力（1.0%）和神经毒性（1.0%）。

CRS分级为1级者占28.9%，2级者占19.6%。接受Tocilizumab治疗CRS的患者占31.9%，接受皮质类固醇治疗的占6.4%。CRS中位发病时间为4天（范围1-14天）。4名患者入住ICU，平均持续4天治疗（范围2-5天）。

所有的神经和CRS事件都通过适当的治疗得以解决。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/tisagenlecleucel-leads-to-high-cr-rate-in-heavily-pretreated-r-r-follicular-lymphoma