坦罗莫司（Temsirolimus）

坦罗莫司(Temsirolimus)

通用名：坦罗莫司

商品名称：Torisel

全部名称 ：坦罗莫司，替西罗莫司，驮瑞塞尔，坦西莫司，Temsirolimus，Torisel

适应症

适用于晚期肾细胞癌的治疗。

用法用量

1、推荐剂量：

对晚期肾细胞癌TORISEL的推荐剂量是25 mg，历时30-60min输注，每周1次。坚持治疗直到疾病进展或不耐受。

2、预先给药：

每次给药前需进行预防性静脉输注25-30mg苯海拉明(或其他抗组胺剂)，历时约30min。

3、剂量调整：

当中性粒细胞绝对计数(ANC) < 1,000/mm3，血小板计数< 75,000/mm3，或NCICTCAE 3

级或更大不良反应时，暂停给药。一旦毒性已解决至2级或更低，可恢复Torisel给药，以5mg/周的梯度对剂量进行调整，并保证给药剂量不低于15mg/周。

不良反应

1、严重的不良反应包括：

超敏反应、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受损、感染、间质性肺疾病、高血脂、肠穿孔、肾衰、颅内出血等。

2、最常见(≥ 30%)

不良反应包括：

1）皮疹，虚弱，粘膜炎，恶心，水肿，和厌食。

2）用TORISEL最常见观察到(≥ 30%)实验室异常是贫血，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血症，血小板减少症，AST升高和白细胞减少症。

禁忌

胆红素>1.5×ULN的患者禁用TORISEL。

注意事项

1、超敏性反应：接受TORISEL治疗的患者中曾观察到超敏性反应症状表现包括但不限于：过敏反应，呼吸困难，脸红和胸痛。对西罗莫司[sirolimus]脂化物或其代谢物(包括西罗莫司)，聚山梨醇80或对TORISEL中任何组分有超敏反应的患者需谨慎使用TORISEL。

在静脉西罗莫司脂化物输注开始前应给予患者一种H1抗组织胺。对抗组织胺有超敏性的患者，或为其它医疗原因不能接受一种抗组织胺的患者，需谨慎使用TORISEL。

如患者输注TORISEL期间发生超敏性反应，应停止输注和应观察患者至少30至60分钟(依赖于反应严重性)。经医生判断，可恢复治疗。如既往未给予H1-受体拮抗剂或H2-受体拮抗剂的患者，须在Torisel输注前的30min，重新给药。并历时60min完成Torisel输注。

2、肝受损：轻度肝损伤的患者须谨慎使用。胆红素>1.5×ULN患者禁用。如在有轻度肝受损患者(胆红素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且胆红素≤ULN)中如必须给予TORISEL，减低TORISEL剂量至15 mg/周。

3、高血糖/葡萄糖耐受不良：TORISEL的使用很可能导致血清葡萄糖增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清葡萄糖。当出现严重口渴或尿频、尿量增加时需报告给医生。

4、感染：TORISEL的使用可能导致免疫抑制。应仔细观察患者感染的发生。

5、间质性肺疾病：间质性肺疾病的情况，在接受TORISEL患者中有时导致死亡。有些患者在CT断层扫描和胸片检查是没有无浸润的症状或症状较轻，其他症状表现为呼吸困难、咳嗽、缺氧和发热。有些患者需要暂停给药，并接受皮质激素或抗生素治疗，有些患者需要继续治疗，无需其他干预。建议患者及时报告出现的呼吸症状或恶化呼吸症状。

6、高脂血症：TORISEL的使用很可能导致血清甘油三酯和胆固醇增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清胆固醇和甘油三酯。

7、肠穿孔：在接受TORISEL患者中发生致命性肠穿孔病例。这些患者有发热，腹痛，代谢性酸中毒，血便，腹泻，或急腹症。应建议患者即使报告任何新腹痛或血便或恶化的症状。

8、肾衰：在一些出现疾病快速进展和急性肾功能衰竭的病例中，尚未明确时候跟接受Torisel治疗有关，并且这些病例中有些患者对透析无治疗反应。

9、伤口愈合并发症：TORISEL的使用曾伴随伤口愈合异常。所以，在手术期间使用TORISEL应谨慎对待。

10、颅内出血：中枢神经系统肿瘤患者（原发性或转移性中枢神经系统肿瘤）和接受抗凝治疗的患者在接受Torisel治疗时可能使颅内出血的风险增高（有可能是致命性的）。

11、与CYP3A诱导剂或抑制剂同时给药：诱导CYP3A代谢药物：强CYP3A4/5强诱导剂，例如地塞米松[dexamethasone]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，和rifampacin可能减低活性代谢物西罗莫司的暴露。

如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。不能确定圣约翰草是否可以降低Torisel的血液浓度。因此，患者在用药期间避免同时服用圣约翰草。

抑制CYP3A代谢药物：

1）强CYP3A4抑制剂，例如阿扎那韦，克拉霉素，印地那韦

2）伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韦，利托那韦

3）沙奎那韦，和泰利霉素可能增加活性代谢物西罗莫司的血浓度。

如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。

12、TORISEL与舒尼替尼的同时使用: TORISEL和舒尼替尼[sunitinib]联用导致剂量限制毒性(3/4级红斑丘疹，和痛风/蜂窝组织炎需要住院)。在一项1期研究中TORISEL剂量为15 mg IV每周和舒尼替尼25 mg 口服每天(第1-28 天用药，随后2周不用药),3个患者中有2个观察到具有剂量限制毒性的不良反应。

13、接种疫苗: 在TORISEL治疗期间应避免接种疫苗并避免与接种疫苗的人进行密切接触。活疫苗的实例为：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，BCG，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

14、妊娠：建议具有生殖能力的女性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。男性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。

15、监视性实验室检验在一项随机的三级临床试验中，每周对患者进行一次全血细胞计数、每两周对进行一次抽血检验。根据医生的判断对Torisel治疗患者进行实验室监视。

16、老年人用药：基于一项三期临床的结果，老年患者可能更容易出现腹泻、水肿、肺炎等不良反应。

贮藏

药盒的储存在2℃8°C(36°46°F)冰箱中,避光保存。

作用机制

Temsirolimus是一种mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的抑制剂。 Temsirolimus与一种细胞内蛋白(FKBP-12)结合,而蛋白-药物复合物抑制控制细胞分裂的mTOR的活性。mTOR活性的抑制作用导致在被处理肿瘤细胞中一种G1生长停滞。

当mTOR被抑制,其磷酸化p70s6k和S6核糖体蛋白能力,在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻断。在用肾细胞癌细胞株体外研究,西罗莫司脂化物抑制mTOR的活性和导致缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2,和血管内皮生长因子水平减低。

疗效和安全

体外研究中发现，本品可抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子(如血管内皮生长因子)水平下降，进而阻止新生血管的发展，也是目前惟一能显著延长患者生存期的药物。

共有626例来自26个国家209个地区的肾细胞癌患者入组该药的IIl期临床试验，随机进入干扰素治疗组(3×106—18×106U，每周3次，SC)、Torisel治疗组(25mg，每周1次，iv)和Torisel+干扰素组(Torisel15mg，每周1次，iv，干扰素6×106U，每周3次，SC)。

结果显示，Torisel比干扰素显著延长患者生存率达49％(10．9V8．7．3个月，P=0．0078)；在次级评价指标上，Torisel比仅干扰素显著延长患者的无进展(病情不进一步恶化)生存期(5．5VS．3．1个月，P=0．0001)。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/95b7dc92-2180-42f1-8699-3c28f609e674/spl-doc?hl=Temsirolimus