UpRi有望成为铂耐药卵巢癌更好的治疗选择

一．铂耐药卵巢癌的治疗现状：

长期以来，铂耐药卵巢癌患者一直是医疗需求得不到满足的领域，标准的护理治疗如聚乙二醇化脂质体阿霉素和拓扑替康，其应答率仅为12%，中位无进展生存期（PFS）约为4个月。当患者对铂化疗有反应时，通常采用铂双重脂质体阿霉素，紫杉醇或吉西他滨加或不加贝伐单抗阿瓦斯丁，当这些治疗方案有效时会再添加PARP抑制剂（PARP抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂。PARP抑制剂可以使乳腺癌药物有效地发挥作用，这种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等遗传性癌症。），尽管如此，这些患者最终会因为卵巢癌复发而死亡。研究人员希望通过开发一流的抗体药物结合物（ADC）瑞索尤匹菲妥单抗（Upifitamab rilsodotin，XMT-1536,UpRi）来改善耐铂卵巢癌的治疗模式。

二、FDA指定UpRi用于治疗铂类耐药卵巢癌： 2020年8月，UpRi获得了美国食品和药物管理局（FDA）的快速通道指定，用于治疗铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌患者，这些患者之前接受过3次系统治疗，或者之前接受过4次系统治疗，且不管患者对铂类药物的状态如何。 1.UpRi的作用机制： UpRi靶向钠依赖性磷酸转运蛋白NaPi2b，该蛋白在卵巢癌中广泛表达，但在正常组织中表达有限，使其成为潜在的治疗靶点。UpRi含有一个专门用于与癌细胞相互作用的连接体，并含有一个DolaLock payload，DolaLock payload是一种微管蛋白抑制剂，在靶细胞中裂解后,可穿膜发挥旁观者效应。

NAPI2B是一个标志物，目前在卵巢癌治疗的研究中正在开发的一些其他的靶向抗原ADC药物例如靶向叶酸受体α的索星-米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，IMGN853），UpRi的药物抗体比很高，约为10，且UpRi具有优异的旁观者效应，使其成为一流的抗体药物结合物药物。ADC药物作用机制如下图所示：

2.UpRi临床试验内容： 本次试验纳入100名NaPi2b高表达的铂耐药卵巢癌患者和180名铂耐药卵巢癌患者。还包括一组非小细胞肺癌患者，总共约444名患者。患者必须在登记前14天内接受过1或2次卵巢癌含铂化疗，并具有足够的器官功能。既往对卡铂有过敏反应的患者，以及既往接受过米维妥昔单抗-索拉伐他嗪或其他含有美登素（Maytansinoid，DM1）等微管抑制剂的ADC治疗的患者不包括在内。患者每4周接受一次静脉UpRi，直到疾病进展、不可接受的毒性或研究中止。UpRi的起始剂量为36mg/m2，增加至43mg/m2。建议的第2阶段的剂量为36mg/m2。本项试验的主要终点是ORR（总体反应率）。该试验预计将于2023年底完成。 3.试验结果： 试验初始安全性和有效性数据表明，在铂类耐药卵巢癌患者中，UpRi耐受性良好，具有一致的安全性和抗肿瘤活性。在2021年6月10日，卵巢癌队列中的97例患者用UPRI治疗。在75名可评估疗效的患者中，ORR为23%，包括2名获得完全缓解（CR）的患者 NaPi2b高亚组（n=38）中的患者（定义为肿瘤表现评分（TPS）为75或更高的患者）的表现甚至比普通卵巢癌人群中的患者更好。这些患者的ORR为34%，疾病控制率为87%。反应的中位持续时间约为5个月。 研究人员还发现，NaPi2b高亚组的疗效并不依赖于服用更高剂量的UpRi。以最低剂量（36mg/m2）治疗的患者的ORR50%，而在大约80mg/m2和43mg/m2的剂量组中分别为41%和15%。这一趋势在总体人口中也是一致的。剂量越低，治疗相关的剂量减少越少，但ORR与高剂量相似。剂量越低，治疗持续时间越长。与NaPi2b低表达的患者相比，NaPi2b高表达的患者在研究中停留的时间更长。 4.试验安全性： 就安全性而言，UpRi实验中最常见的治疗相关不良反应是疲劳（约80%）、恶心（约70%）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高（约60%）。最低剂量水平导致少数患者出现3级或更高程度的疲劳和AST升高（均为8%）；而中剂量组分别为13%和35%；高剂量组分别为23%和41%。44%的患者不良反应而出现剂量延迟、减少和或停药的情况。有16%的患者报告了不良反应导致的剂量延迟，28%的患者因不良反应导致的剂量减少，10%的患者因不良反应而退出试验。 5.试验新计划与展望： 鉴于目前良好的试验结果，UpRi的制造商Mersana Therapeutics宣布，UpRi的3期Up-Next试验预计将于2022年第二季度启动。这是一项单一疗法的维持试验，将UpRi与安慰剂进行比较，头对头试验旨在解决复发性铂敏感卵巢癌患者缺乏有效的护理治疗标准的问题。 在3期Up-Next试验中，对复发性铂敏感卵巢癌患者进行铂双重治疗后，将对UpRi进行评估。在Up-Next试验中的患者必须具有高NaPi2b表达，并且之前接受过1到3次基于铂的方案。患者将随机接受UpRi36mg/m2，最高可达约80mg/m2或安慰剂。试验的主要终点是PFS（无进展生存期）。 在这种试验条件下，PARP抑制剂不作为包括在内的维持药物，因此只有患有CRs（Complete response，指所有癌症的迹象因为治疗手段而消失，并不一定意味着癌症得到治愈）或PRs（Partial response，指治疗手段使肿瘤直径变小，或者影响范围变小）的患者才有资格在这种情况下使用PARP抑制剂。假设试验结果是正确的，并且UpRi确实得到了FDA的加速批准，下一步的试验数据将有望获得FDA对UpRi的全面批准。如果结果被验证，那UpRi将为铂敏感复发性卵巢癌患者提供新的维持选择。 参考文献： https://www.onclive.com/view/upri-looks-to-add-superior-treatment-option-in-platinum-resistant-ovarian-cancer