2023 CSCO指南新推荐：CAR-T细胞疗法（CT041）用于胃癌靶向治疗

2013年4月21日-22日，2023 CSCO指南会在广州隆重召开。大会开设多个专题，对指南的更新要点进行全面解读。在胃癌专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授对转移胃癌靶向治疗新指南进行了解读，提到了以下几个方面：

1.对于无法手术切除或已发生转移的胃癌，目前治疗的办法是采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。

2.靶向药物:仅限于在中国获批的抗HER2药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，抗血管生成药物雷莫西尤单抗、阿帕替尼，目前缺乏针对其他靶点的分子靶向药物。

3.免疫检查点抑制剂（ICI）:PD-1单抗用于晚期胃癌的三线治疗，但单药使用效果欠佳，PD-1单抗联合化疗成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准。

4.其他一线靶向治疗、二线靶向治疗和三线靶向治疗更新的具体内容。

（一）一线靶向治疗更新

（1）更新一：SPOTLIGHT国际多中心Ⅲ期研究结果

SPOTLIGHT 是一项Ⅲ期、全球、多中心、双盲、随机研究，评估zolbetuximab （IMAB362）加mFOLFOX6与安慰剂相比，一线治疗CLDN 18.2阳性/HER2阴性局部晚期不可切或转移性胃或胃食管交界部腺癌患者的疗效和安全性。该研究主要终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率、安全性和耐受性等。

这一研究显示， zolbetuximab和mFOLFOX6联用可以减少24.9%的疾病进展或死亡风险。与安慰剂组相比，zolbetuximab和mFOLFOX6联用组的中位无进展生存期（PFS）为10.61个月，而安慰剂组为8.67个月。 并且zolbetuximab与mFOLFOX6联用能明显提高患者的总生存期（OS），为18.23个月，使患者的死亡风险下降25.0%，而安慰剂组的中位总生存期为15.54个月。

在不良事件方面，该研究出现的不良事件的发生率在两组间相似（44.8％ VS 43.5％），与既往研究结果一致。该研究中最常见的不良反应是恶心（82.4％ VS 60.8％）、呕吐（67.4％ VS 35.6％）和食欲减退（47.0％ VS 33.5％）。

（2）更新二：CLDN18.2 研究结果

1.Claudin18.2（CLDN18.2）在胃/胃食管交界处（G/GEJ）癌中经常高表达，已经成为一个有前途的治疗目标。

2.CTO41是一种靶向CLDN18.2的CAR-T细胞，Ⅰ期研究中CTO41对经治CLDN18.2阳性患者具有良好耐受性和疗效。

CLDN18.2为Ⅰ期、开放标签、多中心研究，共纳入了28例患者，这些患者均已进行标准治疗并失败，接受CAR-T细胞疗法（CT041）治疗后，客观缓解率（ORR）为57.1％。其中，在18例已经进行二线治疗失败的患者中，客观缓解率可达61.1％。然而，在中国地区开展的 I b期CT041临床试验中，纳入14例已经进行二线治疗失败的CLDN 18.2+晚期胃癌患者，其客观缓解率达57.1％，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，总生存期（OS）为10.8个月。

基于CLDN 18.2在胃癌中的目前的研究结果，《2023 CSCO指南》在分子检测更新中将CLDN 18.2免疫组化检测改为III级推荐（2B类证据）。

（二）二线靶向治疗更新

（1）更新一：雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗Ⅰ级推荐前移至首选

RAINBOW是一项全球、对照、双盲、III期临床试验，用于评估紫杉醇加雷莫西尤单抗相对于紫杉醇加安慰剂的安全性及有效性。该研究共纳入665名患者，并进行随机分组，分别给予紫杉醇和雷莫卢单抗，或紫杉醇和安慰剂，患者必须接受至少一个周期的一线治疗，使用铂类联合氟尿嘧啶类药物有或没有蒽环类药物治疗期间或末次用药后4个月内出现疾病进展。主要终点为总生存期（OS）。

本研究结果表明，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组相对于紫杉醇联合安慰剂组，中位数为9.6个月vs 7.4个月（HR=0.807）。与对照组相比，12个月的存活时间明显延长。两组的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月 VS 2.86个月，而客观缓解率（ORR）则为28％ VS 16％（P=0.0001）。

在此基础上，开展了以总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）为共同终点的RAINBOW-Asia研究。

RAINBOW-Asia研究结果表明，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组与安慰剂联合紫杉醇组相比，中位无进展生存期（PFS）为4.14个月 VS 3.15个月，中位总生存期（OS）为8.71个月 VS 7.92个月。

因此，在RAINBOW和RAINBOW-Asia两项研究的有效性和安全性上，均表明雷莫西尤单抗与紫杉醇联合可用于中国晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的二线治疗。

（2）更新二：增加TDXT二线治疗晚期胃癌数据结果

DESTINY-Gastric02是一项Ⅱ期、多中心研究，共纳入了79例HER2阳性晚期胃癌患者，这些患者经过曲妥珠单抗治疗并失败，接受抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）进行治疗。

该研究结果表明，客观缓解率（ORR）为41.8％，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。

（三）三线靶向治疗更新

（1）更新：维迪西妥单抗治疗由Ⅱ级推荐前移至I级推荐，且优选

RC48-C008是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究,旨在评估新型抗HER2抗体RC48对HER2过表达晚期胃癌或胃食管交界处癌患者的疗效及安全性。这些患者至少接受过二线治疗的HER2过表达（IHC 2+或3+），每两周接受一次RC48 2.5 mg/kg单药治疗。主要终点是客观缓解率（ORR）。

该研究结果表明，客观缓解率（ORR） 为 24.8％。中位无进展生存期（PFS）为 4.1 个月，  总生存期（OS） 为7.9个月。维迪西妥单抗三线治疗HER2阳性（IHC 3+或2+）晚期胃癌患者中位总生存期、中位无进展生存期、客观缓解率明显优于阿帕替尼（1A,l级）、纳武利尤单抗（1A,I级）。

以上就是今年CSCO胃癌靶向治疗指南的全部新增内容，提到了一线靶向治疗（zolbetuximab与mFOLFOX6联合应用、CAR-T细胞疗法）、二线靶向治疗（雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗Ⅰ级推荐前移至首选、德曲妥珠单抗治疗）、三线靶向治疗（维迪西妥单抗治疗由Ⅱ级推荐前移至I级推荐，且优选）的疗效及安全性，强调了特定靶点的基因检测，增加了晚期胃癌患者的靶向治疗方案，为晚期胃癌患者进行靶向治疗提供了新方案。