贝拉西普

1、移植后淋巴增生性疾病

与使用基于环孢霉素的方案的患者相比，接受贝拉西普治疗的患者发生移植后淋巴增生性疾病(PTLD病)的风险增加，主要累及CNS。由于免疫抑制的总负担是PTLD的一个风险因素，因此不建议高于推荐剂量或更频繁地服用贝拉西普以及高于推荐剂量的合用免疫抑制剂。对于报告新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者，医生应考虑PTLD病。

1)EBV血清状态

EBV血清阴性患者的PTLD病风险高于EBV血清阳性患者。EBV血清反应阳性患者被定义为具有获得性免疫的证据，表现为存在针对病毒衣壳抗原的IgG抗体(VCA)和EBV核抗原(EBNA)。

在开始服用贝拉西普之前，应确定EB病毒血清学，只有EBV血清反应阳性的患者才能服用贝拉西普。EBV血清阴性或血清状态未知的移植受者不应接受贝拉西普。

2)其他风险因素

PTLD病的其他已知风险因素包括巨细胞病毒(CMV)感染和T细胞耗竭疗法。治疗急性排斥反应的t细胞耗竭疗法应谨慎使用。建议在移植后至少3个月内进行CMV预防。

与EBV血清反应阳性和CMV血清反应阳性的患者相比，EBV血清反应阳性和CMV血清反应阴性的患者患PTLD病的风险可能更高。由于CMV血清阴性患者患CMV疾病的风险增加(这是PTLD的一个已知风险因素)，CMV血清学对PTLD的临床意义仍有待确定；但是，在开贝拉西普处方时应考虑这些发现。

2、免疫抑制的管理

只有在移植中全身免疫抑制剂治疗管理方面有经验的医生才能开贝拉西普处方。接受药物治疗的患者应在配备和配备充足实验室和支持性医疗资源的机构中进行管理。负责维持治疗的医生应具有随访患者所需的完整信息。

3、其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者，除PTLD病外，还包括皮肤，患恶性肿瘤的风险增加。应通过穿防护服和使用具有高保护因子的防晒霜来限制暴露在阳光下和紫外线(UV)下。

4、进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病(PML)是一种由JC病毒(一种人类多瘤病毒)引起的CNS常快速进行性和致死性机会性感染。在贝拉西普临床试验中，报告了两例PML病例，患者接受贝拉西普(联合霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇)的累积剂量更高且频率高于推荐方案；一例发生于肾移植受者，第二例发生于肝移植受者。由于PML病与总体免疫抑制水平较高有关，因此不应超过贝拉西普和伴随免疫抑制剂(包括MMF)的推荐剂量和频率。

医生在对有新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML病。PML病通常通过脑成像、通过聚合酶链式反应(PCR)进行的JC病毒DNA脑脊液(CSF)检测和/或脑活检来诊断。对于任何疑似或确诊的PML病病例，应考虑咨询专科医生(如神经科医生和/或传染病医生)。

如果诊断为PML病，应考虑减少或取消免疫抑制，同时考虑同种异体移植物的风险。

5、其他严重感染

接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者发生细菌、病毒(巨细胞病毒[CMV]和疱疹)、真菌和原生动物感染(包括机会性感染)的风险增加。这些感染可能导致严重的(包括致命的)后果。

建议在移植后至少3个月内进行巨细胞病毒预防。建议在移植后对肺孢子虫进行预防。

1)肺结核

在临床试验中，接受贝拉西普治疗的患者比环孢霉素治疗的患者更常观察到结核病。在开始贝拉西普之前，应对患者进行结核病评估和潜伏感染检测。应在使用贝拉西普之前开始治疗潜伏性结核感染。

2)多瘤病毒肾病

除了JC病毒相关的PML病病例，还报告了多瘤病毒相关的肾病(PVAN)病例，主要是由于BK病毒感染所致。PVAN与严重后果相关；包括肾功能恶化和肾脏移植物丢失。患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。对于有PVAN证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医生还应考虑免疫抑制降低对功能性同种异体移植物的风险。

6、肝脏移植

不建议在肝移植患者中使用贝拉西普。在一项针对肝移植患者的临床试验中，与他克莫司对照组相比，与霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇一起使用贝拉西普方案(比在肾移植中研究的任何方案更频繁地给予贝拉他赛普)与更高的移植物丢失率和死亡率相关。此外，在随机分配至贝拉西普的147例患者中，观察到两例涉及同种异体肝移植的PTLD病(一例致命)和一例PML病(致命)。在140例EBV中报告了两例PTLD病例血清反应阳性患者(1.4%)。在接受高于推荐剂量的贝拉西普和MMF治疗的患者中报告了PML致命病例。

7、皮质类固醇减量治疗的急性排斥反应和移植物损失

在上市后经验中，在移植后第3天至第6周期间，使用贝拉西普联合巴利昔单抗诱导、MMF和皮质类固醇最小化至每天5毫克与急性排斥反应(尤其是III级排斥反应)的发生率和等级增加相关。这些III级排斥发生在4至6个HLA不匹配的患者中。在一些患者中，移植物丢失是III级排斥反应的结果。

皮质类固醇的使用应符合贝拉西普临床试验经验。

8、免疫

在使用贝拉西普治疗期间应避免使用活疫苗，包括但不限于以下疫苗:鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

9、与抗胸腺细胞球蛋白联合用药

在新发肾移植受者的上市后经验中，由于存在其他诱发同种异体肾移植静脉血栓形成的风险因素，当初始剂量的抗胸腺细胞球蛋白(作为免疫抑制诱导)与第一剂量的贝他赛普同时给药(同时或几乎同时)时，发生了同种异体肾移植静脉血栓形成。在此类患者中，抗胸腺细胞球蛋白和射干肽联合给药(同时或几乎同时)可能会造成同种异体肾移植静脉血栓形成的风险。如果抗胸腺细胞球蛋白(或任何其他细胞耗竭诱导治疗)和射干赛普将同时给药，则建议两次给药之间间隔12小时。

10、从基于CNI的维持方案转换而来的排斥风险

将接受基于CNI的维持治疗方案的患者转换为基于贝拉西普的维持治疗方案会增加急性排斥反应的风险。在两项随机对照研究中，肾移植受者在移植后至少六个月且在基于CNI的方案中稳定后，与维持基于CNI的方案的患者相比，转换为基于贝拉他赛普的方案的患者在转换后第一年的大部分时间内出现了较高的排斥率。不建议将稳定的肾移植受者从基于CNI的维持治疗转换为基于贝拉他赛普的维持治疗，除非患者有CNI不耐受。