贝拉西普

1、肾移植受者器官排斥反应的预防

在两项开放标签、随机、多中心、活性对照试验(研究1和研究2)中评估了贝拉西普在新发肾移植中的疗效和安全性。这些试验评估了贝拉西普的两种给药方案，即推荐给药方案，以及与环孢菌素对照方案相比，累积剂量更高且给药频率更高的给药方案。所有治疗组还接受巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇治疗。

1)治疗方案

贝拉西普推荐的治疗方案包括在第1天(移植当天，植入前)、第5天(第1天给药后约96小时)、第2周和第4周结束时给予10毫克/千克剂量；然后每四周一次直至移植后第12周。从移植后第16周开始，每四周(加或减三天)给予贝拉西普，维持剂量为5毫克/千克。贝拉西普以静脉输注方式给药，持续30分钟以上。

在移植当天和四天后静脉注射巴利昔单抗20毫克。

MMF的初始剂量为1克，每日两次，并根据不良事件或疗效失败的临床体征根据需要进行调整。

研究1和2中研究方案规定的皮质类固醇给药在到达手术室后第1天为甲泼尼龙(作为琥珀酸钠)500毫克 IV，第2天为甲泼尼龙250毫克 IV，第3天为泼尼松100毫克口服。下表汇总了第1周至第6个月贝拉西普推荐方案使用的皮质类固醇实际中位剂量。

表:研究1和2中皮质类固醇^a的实际剂量

a 皮质类固醇=泼尼松或甲泼尼龙。

b 研究方案允许在确定皮质类固醇剂量时具有灵活性，并允许在第15天后确定减量的快速性。无法区分用于治疗急性排斥反应的皮质类固醇剂量与维持方案中使用的剂量。

c Q1和Q3分别是每日皮质类固醇剂量的第25和75个百分位数。

研究1纳入了活体捐赠者器官和标准标准已故捐赠者器官的接受者，研究2纳入了扩展标准捐赠者器官的接受者。标准供体器官的定义是来自预期冷缺血时间<24小时且不符合扩展标准供体器官定义的已故供体的器官。扩展标准捐赠者被定义为具有下列至少一项的已故捐赠者:(1)捐赠者年龄≥60岁；(2)供体年龄≥50年数和其他供体合并症(以下≥2:卒中、高血压、血清肌酸酐>1.5毫克/分升)；(3)心脏死亡后的器官捐献；或(4)24小时器官的预期冷缺血时间。研究1排除了正在进行第一次移植的受体，其当前的群体反应性抗体(PRA)是≥50%，以及正在进行再次移植的受体，其当前的PRA是≥30%；研究2排除了当前患有PRA≥30%的受试者。两项研究均排除了感染HIV、丙型肝炎或有当前乙型肝炎感染迹象的受试者；患有活动性结核病的受治者；和难以获得静脉注射的接受者。

研究1和2中提供了贝拉西普推荐方案和环孢霉素方案的疗效数据。

贝拉西普方案中累积剂量较高且贝他赛普给药频率较高的患者出现更多的疗效失败。不建议更高剂量和/或更频繁地服用贝拉西普。

2)研究1:活体捐赠者的接受者和标准标准已故捐赠者的肾脏

在研究1 (NCT00256750)中，纳入、随机分配和移植了666名患者:226名接受贝拉西普推荐方案，219名接受累积剂量更高且给药频率高于推荐的贝拉西普方案，221名接受环孢霉素对照方案。中位年龄为45岁；58%的器官来自活体捐献者；3%再次移植；69%的研究人群为男性；61%的患者为白人，8%为黑人/非裔美国人，31%属于其他人种；16%患有PRA≥10%病；41%有4至6个HLA错配；27%在移植前患有糖尿病。移植物功能延迟的发生率在所有治疗组中相似(14%至18%)。

在接受贝拉西普推荐方案的患者中，19%在第一年结束时提前中止治疗；在接受环孢霉素方案的患者中，19%提前中止治疗。在接受贝拉西普推荐方案的患者中，10%因缺乏疗效而中止治疗，5%因不良事件而中止治疗，4%因其他原因中止治疗。在接受环孢素治疗的患者中，9%因不良事件而中止治疗，5%因缺乏疗效而中止治疗，5%因其他原因中止治疗。

三年结束时，25%接受贝拉西普推荐方案的患者和34%接受环孢霉素方案的患者已停止治疗。在接受贝拉西普推荐方案的患者中，12%因缺乏疗效而中止治疗，7%因不良事件而中止治疗，6%因其他原因中止治疗。在接受环孢素治疗的患者中，15%因不良事件而中止治疗，8%因缺乏疗效而中止治疗，11%因其他原因中止治疗。

3)疗效评估

下表总结了采用贝拉西普推荐剂量方案和环孢霉素对照方案治疗一年和三年后研究1的结果。疗效失败一年定义为发生活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡或失访。BPAR定义为由中央病理学家基于任何原因(无论是否伴有排斥的临床体征)进行的活检组织学确认的急性排斥。还分别评估了患者和移植物的存活率。

表:按第1年和第3年列出的研究1的疗效结果:存活和标准标准的受者死亡的供体肾脏

a患者可能经历了不止一次事件。

b已知存活的移植物功能正常的患者。

在研究1中，接受贝拉西普推荐方案治疗的患者在1年和3年的BPAR发生率高于环孢霉素方案。在使用贝拉西普发生BPAR的患者中，70%在第3个月发生BPAR，84%在第6个月发生BPAR。到3年，治疗组BPAR复发的频率相似（<3%）。在两组治疗组中，仅通过活检（亚临床方案定义的急性排斥反应）确定的BPAR成分为5%。

患者接受贝拉西普推荐方案经历发作BPAR分为班夫级IIb或更高（6% [14/226]一年和7% [15/226]三年）更频繁的患者接受环孢素方案（2% [4/221]在一年和2% [5/221]在三年）。此外，与环孢素­35治疗的患者（2%；5/221）相比，T细胞消耗疗法治疗贝拉西普治疗的患者（10%；23/226）。在第12个月，接受BPAR治疗的患者和无BPAR病史的患者的平均肾小球滤过率（GFR）差异为19毫升/分钟/1.73平方米，而接受环孢素治疗的患者为7毫升/分钟/1.73平方米。到3年前，有BPAR病史的患者中有22%（11/50）发生移植物丢失和/或死亡，而有BPAR病史的环孢素治疗患者中有10%（1/31），10%（5/50）的患者出现移植物丢失，12%（6/50）的患者在BPAR发作后死亡，而7%（2/31）的环孢素治疗的环孢素治疗患者发生移植物丢失，7%（2/31）的环孢素治疗患者在BPAR发作后死亡。在移植后36个月内，贝拉西普推荐的方案和环孢霉素的牙齿特异性抗体的总患病率分别为5%和11%。

虽然在接受贝拉西普治疗的患者中，BPAR病患者与未接受BPAR病治疗的患者之间的GFR差异大于环孢霉素治疗的患者，但在接受贝拉西普治疗(49毫升/分钟/1.73平方米)和环孢霉素治疗(43毫升/分钟/1.73平方米)的患者中，一年后的BPAR平均GFR相似。BPAR、GFR与患者和移植物存活率之间的关系尚不清楚，因为经历BPAR的患者数量有限，不同维持性免疫抑制方案的肾血流动力学(因此GFR)存在差异，以及BPAR后转换治疗方案的比率较高。

4)EBV血清反应阳性亚群的疗效评估

建议贝拉西普仅用于EBV血清反应阳性患者。

在研究1中，约87%的患者在移植前为EBV血清反应阳性。EBV血清反应阳性亚群的疗效结果与研究的总人群一致。

一年后，采用贝拉西普推荐方案治疗的患者中EBV血清反应阳性人群的疗效失败率为21% (42/202)，采用环孢霉素治疗的患者中疗效失败率为17% (31/184)(差异=4%，97.3% CI[-4.8，12.8])。接受贝拉西普治疗的患者和移植物存活率分别为98% (198/202)和92% (170/184)(差异=5.6%，97.3% CI [0.8，10.4])。

三年后，两个治疗组的疗效失败率为25%，接受贝拉西普治疗的患者的患者和移植物存活率为94% (187/202)，而接受环孢霉素治疗的患者为88% (162/184)(差异=4.6%，97.3% CI[-2.1，11.3])。

5)肾小球滤过率(GFR)评估

在移植后1年、2年和3年测量肾小球滤过率(GFR)，并使用肾脏疾病饮食调整(MDRD)公式进行计算。如表所示，在所有时间点，接受贝拉西普推荐方案治疗的患者的实测和计算GFR均高于接受环孢霉素对照方案治疗的患者。如图所示，GFR差异在移植后第1个月明显，并维持3年(36个月)。对3个月至36个月期间计算的平均GFR变化的分析显示，接受贝拉西普治疗的患者中GFR增加0.8毫升/分钟/年(95% CI[-0.2，1.8])和2.2毫升/分钟/年(95% CI[-3.2，1.2])的环孢素治疗患者。

表:研究1的测量和计算GFR:存活和标准标准的受者死亡的供体肾脏

aGFR采用冷印度洋盐法测定。

b第3年未评估测得的GFR。

cGFR采用MDRD公式计算。

图:至第36个月的计算(MDRD)GFR；研究1:存活和标准标准的受者死亡的供体肾脏

6)慢性同种异体移植物肾病评估(CAN)

根据Banff '97分类系统的定义，接受贝拉西普推荐方案治疗的患者和接受环孢霉素对照方案治疗的患者中，一年后慢性同种异体移植物肾病(CAN)的患病率分别为24% (54/226)和32% (71/219)。移植后第一年未评估CAN。这一发现的临床意义尚不清楚。

7)研究2:扩展标准供体肾脏的接受者

在研究2 (NCT00114777)中，纳入、随机分配和移植了543名患者:175名接受贝拉西普推荐方案，184名接受累积剂量更高且给药频率高于推荐的贝拉西普方案，184名接受环孢霉素对照方案。中位年龄为58岁；67%的研究人群为男性；75%的患者为白人，13%为黑人/非裔美国人，12%属于其他人种；3%患有PRA≥10%病；53%有4至6个HLA错配；29%在移植前患有糖尿病。移植物功能延迟的发生率在所有治疗组中相似(47%至49%)。

在接受贝拉西普推荐方案的25%患者和接受环孢霉素对照方案的30%患者中，在第一年结束时提前中止治疗。在接受贝拉西普推荐方案的患者中，14%因不良事件停药，9%因缺乏疗效停药，2%因其他原因停药。在接受环孢素治疗的患者中，17%因不良事件而中止治疗，7%因缺乏疗效而中止治疗，6%因其他原因中止治疗。

三年结束时，35%接受贝拉西普推荐方案的患者和44%接受环孢霉素方案的患者已停止治疗。在接受贝拉西普推荐方案的患者中，20%因不良事件中止治疗，9%因缺乏疗效中止治疗，6%因其他原因中止治疗。在接受环孢素治疗的患者中，25%因不良事件而中止治疗，10%因缺乏疗效而中止治疗，10%因其他原因中止治疗。

8)疗效评估

下表汇总了采用贝拉西普推荐剂量方案和环孢霉素对照方案治疗一年和三年后的研究2结果。一年疗效失败定义为活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡或失访的发生。BPAR定义为由中央病理学家基于任何原因(无论是否伴有排斥的临床体征)进行的活检组织学确认的急性排斥。还评估了患者和移植物存活率。

表:研究2按第1年和第3年列出的疗效结果:扩展标准供体肾脏的接受者

a患者可能经历了不止一次事件。

b已知存活的移植物功能正常的患者。

在研究2中，接受贝拉西普和环孢霉素治疗的患者在一年和三年时的BPAR率相似。在经历过BPAR联合贝拉西普的患者中，62%在第3个月之前经历过BPAR，76%在第6个月之前经历过BPAR。到第三年，BPAR复发的发生率在各治疗组间相似(< 3%)。两个治疗组中仅通过活检确定的BPAR分量(亚临床方案定义的急性排斥反应)为5%。

类似比例的患者贝拉西普推荐方案组经历BPAR分为Banff级别或更高（5% [9/175]在一年和6% [10/175]在三年）相比，患者接受环孢霉素方案（4% [7/184]在一年和5% [9/184]在三年）。此外，与环孢霉素治疗的患者（4%或7/184）相比，T细胞消耗疗法治疗治疗的患者（5%或9/175）的任何BPAR发作的频率相似。在第12个月时，在贝拉西普治疗的患者中，有和无BPAR病史的患者的平均计算GFR差异为10毫升/分钟/1.73平方米，而在环孢霉素治疗的患者中，平均计算GFR差异为14毫升/分钟/1.73平方米。

贝拉西普患者在BPAR后的平均GFR为36毫升/分钟/1.73平方米，而接受环孢霉素治疗的患者为24毫升/分钟/1.73平方米。由于经历BPAR的患者数量有限，维持免疫抑制方案的肾脏血流动力学（以及GFR）的差异，以及BPAR后切换治疗方案的高比率，BPAR、GFR与患者和移植物生存之间的关系尚不清楚。

9)EBV血清反应阳性亚群的疗效评估

建议贝拉西普仅用于EBV血清反应阳性患者。

在研究2中，约91%的患者在移植前为EBV血清反应阳性。EBV血清反应阳性亚群的疗效结果与研究的总人群一致。

一年后，采用贝拉西普推荐方案治疗的患者中EBV血清反应阳性人群的疗效失败率为29% (45/156)，采用环孢霉素治疗的患者中疗效失败率为28% (47/168)(差异=0.8%，97.3% CI[-10.3，11.9])。接受贝拉西普治疗的患者中EBV血清反应阳性人群的患者和移植物存活率为89% (139/156)，接受环孢霉素治疗的患者中为86% (144/168)(差异=3.4%，97.3% CI[-4.7，11.5])。

三年后，贝拉西普治疗患者的疗效失败率为35% (54/156)，环孢霉素治疗患者的疗效失败率为36% (61/168)。接受贝拉西普治疗的患者的患者和移植物存活率为83% (130/156)，而接受环孢霉素治疗的患者为77% (130/168)(差异=5.9%，97.3% CI[-3.8，15.6])。

10)肾小球滤过率(GFR)评估

在移植后1年、2年和3年测量肾小球滤过率(GFR)，并使用肾脏疾病饮食调整(MDRD)公式进行计算。如表所示，在所有时间点，接受贝拉西普推荐方案治疗的患者的实测和计算GFR均高于接受环孢霉素对照方案治疗的患者。如图2所示，GFR差异在移植后第1个月明显，并维持3年(36个月)。对第3个月至第36个月期间计算出的平均GFR变化的分析表明，接受贝拉西普治疗的患者下降了0.8毫升/分钟/年(95% CI[-1.9，0.3])和2.0毫升/分钟/年(95% CI[-3.1，0.8])的环孢素治疗患者。

表:研究2的测量和计算GFR:扩展标准供体肾脏的接受者

aGFR采用冷印度洋盐法测定。

b第3年未评估测得的GFR。

cGFR采用MDRD公式计算。

图:至第36个月的计算(MDRD)GFR；研究2:扩展标准供体肾脏的接受者

11)慢性同种异体移植物肾病评估(CAN)

根据Banff '97分类系统的定义，接受贝拉西普推荐方案治疗的患者一年后的慢性同种异体移植物肾病(CAN)患病率为46% (80/174)，接受环孢霉素对照方案治疗的患者为52% (95/184)。移植后第一年未评估CAN。这一发现的临床意义尚不清楚。

2、研究1和研究2的长期延展期(LTE)

尽管最初设计为三年研究，但研究1和2随后延长至七年，以提供描述性长期安全性和疗效数据。只有完成指定治疗3年并同意继续接受指定治疗3至7年的患者才有资格参加长期延续(LTE)研究。

1)研究1的长期延续

在研究1的LTE中，666例最初随机移植的患者中，457例（69%）患者纳入了LTE研究：贝拉西普推荐方案组73%（166/226），贝拉西普非推荐方案组71%（155/219），环孢霉素组62%（136/221）。14例（2%）在第3年结束时完成指定治疗的患者没有纳入LTE研究：4例贝拉西普推荐方案组，3例贝拉西普非推荐方案组，7例环孢霉素组。

在纳入LTE研究的457名患者中，有356名(79%)患者在第7年末完成了指定治疗:贝拉西普推荐方案组中82% (136/166)，贝拉西普非重复方案组中83% (128/155)，环孢霉素组中68% (92/136)。中止LTE研究的最常见原因包括不良事件和死亡。

贝拉西普推荐方案组中报告了7例(4.2%)死亡和2例(1.2%)移植物丢失，而贝拉西普非重复方案组中报告了7例(4.5%)死亡和无移植物丢失，环孢霉素组中报告了10例(7.4%)死亡和6例(4.4%)移植物丢失。

贝拉西普组中未报告PTLD病，而环孢霉素组中报告了1例非CNS PTLD病，患者在移植时为EBV血清反应阳性。

贝拉西普组中未报告PML病，而环孢霉素组中在移植后82个月(停药后56天)报告了1例PML病。

与前三年接受环孢霉素治疗的患者相比，在接受贝拉西普治疗的患者中观察到的计算GFR较高，这一情况在LTE期间得以维持。

表:研究1移植后36至84个月长期随访中报告的事件:存活和标准标准的受者死亡的供体肾脏

a该患者在移植时为EBV血清反应阳性。

2)研究2的长期延续

在研究2的LTE中，在最初随机分配和移植的543名患者中，有304名(56%)患者被纳入LTE研究:贝拉西普推荐方案组中65% (113/175)，贝拉西普非重复方案组中57% (104/184)，环孢霉素组中47% (87/184)。19名(3.5%)在第3年末完成指定治疗的患者未纳入LTE研究:1名在贝拉西普推荐方案组，5名在贝拉西普非推荐方案组，13名在环孢霉素组。

在纳入LTE研究的304名患者中，215名(71%)患者在第7年末完成了指定治疗:贝拉西普推荐方案组中74% (84/113)，贝拉西普非重复方案组中71% (74/104)，环孢霉素组中66% (57/87)。中止LTE研究的最常见原因包括不良事件和死亡。

贝拉西普推荐方案组中报告了21例(18.6%)死亡和1例(0.9%)移植物丢失，而贝拉西普非推荐方案组中报告了14例(13.5%)死亡和2例(1.9%)移植物丢失，环孢霉素组中报告了9例(10.3%)死亡和6例(6.9%)移植物丢失。

三个治疗组中报告了六例PTLD病:贝拉西普推荐方案组中4例，贝拉西普非重复方案组中1例，环孢霉素组中1例。其中3例(每个治疗组各1例)发生在移植时为EBV血清反应阳性的患者中，其他3例(贝拉西普推荐方案中)发生在EBV血清反应阴性的患者中。三个治疗组中均未报告PML病例。

与前三年接受环孢霉素治疗的患者相比，在接受贝拉西普治疗的患者中观察到的平均计算GFR较高，在LTE期间保持不变。

表:研究2移植后36至84个月长期延展中报告的事件:延展标准供体肾脏的接受者

a其中3例患者在移植时为EBV血清阴性。

3、完全7年患者和移植物存活患者的随访数据

在研究1中，在原始意向治疗(ITT)人群(N=666)中，贝拉西普推荐方案组中72% (163/226)的患者、贝拉西普非重复方案组中70% (153/219)的患者和环孢霉素组中60% (132/221)的患者有完整的7年患者和移植物存活随访数据。在这些完成者中，贝拉西普推荐方案组中死亡或移植物丢失的患者比例为17% (27/163)，贝拉西普非重复方案组中为16% (25/153)，环孢霉素组中为30% (40/132)。

在研究2中，在原始ITT人群(N=543)中，贝拉西普推荐方案组中79% (138/175)的患者、贝拉西普非重复方案组中128/184 (70%)的患者和环孢霉素组中59% (108/184)的患者有完整的7年患者和移植物存活随访数据。在这些完成者中，贝拉西普推荐方案组中死亡或移植物丢失的患者比例为39% (54/138)，贝拉西普非重复方案组中为42% (54/128)，环孢霉素组中为48% (52/108)。

表:有完整7年患者和移植物存活随访数据的患者中报告的事件