一、题目和背景信息 登记号 CTR20140915 适应症 无症状或轻度症状的未经化疗的转移去势抵抗性前列腺癌 试验通俗题目 醋酸阿比特龙片治疗未经化疗转移去势前列腺癌临床试验 试验专业题目 醋酸阿比特龙片联合强的松治疗无症状或轻度症状未经化疗的转移去势抵抗性前列腺癌的临床试验 试验方案编号 CTTQL-ABTL 受理号 企业选择不公示 药物名称 醋酸阿比特龙片 药物类型 化学药物 二、临床试验信息 1、试验目的 评价醋酸阿比特龙片与强的松联用治疗无症状或轻度症状的未经化疗的转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的疗效和安全性。 2、试验设计 试验分类 安全性和有效性 试验分期 II期 设计类型 平行分组 随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国内试验 3、受试者信息 年龄 18岁至 N/A岁 性别 男 健康受试者 无 入选标准 1.年龄≥18岁的男性 2.经组织学或细胞学确诊为前列腺癌 3.经药物或手术去势 4.有病灶转移的证据 5.有诊断文件证实前列腺癌进展，符合疾病进展的条件之一：前列腺特异性抗原（PSA）进展；符合RECIST标准所规定的影像学进展。 6.首次使用研究药物前4周内未使用抗雄激素治疗（如为比卡鲁胺或尼鲁米特则需6周）。 7.第1周期第1天前6周内未对原发肿瘤进行放射治疗 8.对于既往使用用酮康唑治疗前列腺癌的受试者，其治疗期不得超过7天。 9.在第一周期第一天前4周内未给予缓解癌症相关疼痛的阿片类镇痛药 10.在第1周期第1天前4周内未给予唑类药物 11.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1级 12.无症状或者有轻度症状的前列腺癌，简明疼痛调查表（BPI-SF）的问题3（在过去24小时内疼痛最重的程度）评分范围为0-3分。 13.重要的实验室指标符合方案规定 14.无吞咽方面疾病，可整片吞服研究药物。 15.受试者预计生存期≥6个月 16.如配偶为育龄期妇女的受试者，同意在给药期间和给药后4个月内采取有效的避孕措施。 17.受试者自愿参加，受试者本人或其法定代理人签署知情同意书。 排除标准 1.前列腺病理学结果为神经内分泌前列腺癌 2. 既往接受过细胞毒化疗或生物疗法治疗 3. 存在使用强的松的禁忌症 4. 存在需要给予超过本研究方中强的松剂量的慢性疾患 5. 药物控制不佳的高血压 6. 首次使用研究药物前2个月内接受CYP17抑制剂治疗者 7. 活动期或有症状的病毒性肝炎和艾滋病 8. 肝脏或者内脏转移；前列腺癌脑转移。 9. 有垂体或肾上腺功能障碍的病史 10. 活动的自身免疫性疾病需使用激素治疗者 11. 有临床意义的心脏病 12. 已知或可能对醋酸阿比特龙过敏者 13. 首次使用研究药物前一月内参加过其他药物临床研究者 14. 有研究者认为不适宜参加本研究的其他情况 目标入组人数 国内试验246人 实际入组人数 登记人暂未填写该信息 4、试验分组 试验药 序号 名称 用法 1. 醋酸阿比特龙片 片剂；规格0.25g；空腹口服，应整片吞服，每日一次试验药阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 2. 醋酸阿比特龙片 片剂；规格0.25g；空腹口服，应整片吞服，每日一次试验药阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 3. 醋酸阿比特龙片 片剂；规格0.25g；空腹口服，应整片吞服，每日一次试验药阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 4. 醋酸阿比特龙片 片剂；规格0.25g；空腹口服，应整片吞服，每日一次试验药阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 5. 醋酸泼尼松片；英文名：Prednisolne Acetate Tablets 片剂；规格5mg;口服，每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 6. 醋酸泼尼松片；英文名：Prednisolne Acetate Tablets 片剂；规格5mg;口服，每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 7. 醋酸泼尼松片；英文名：Prednisolne Acetate Tablets 片剂；规格5mg;口服，每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 对照药 序号 名称 用法 1. 空白醋酸阿比特龙片 空白辅料片剂；空腹口服，应整片吞服，每日一次空白阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 2. 空白醋酸阿比特龙片 空白辅料片剂；空腹口服，应整片吞服，每日一次空白阿比特龙片，每次4片（1g）；每日早晚各服用强的松片1片（5mg）。用药时程：每28天为一个周期，可连续使用，最长使用24个月。 5、终点指标 主要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 血清前列腺特异性抗原进展时间 开始研究用药到出现血清前列腺特异性抗原进展的时间间隔 有效性指标+安全性指标 次要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PSA缓解及缓解率 较基线下降≥50%，并且在≥4周后经再次检测后确认定义为缓解。 有效性指标+安全性指标 2 通过生活质量评估量表（FACT-P）对受试者生活质量总分和各分量进行评分 疗程结束 有效性指标+安全性指标 3 可测量病灶的受试者的客观缓解率 疗程结束 有效性指标+安全性指标 4 至疼痛进展时间 从开始用药到疼痛进展的时间 有效性指标+安全性指标 5 到ECOG评分显示受试者体力状况恶化的时间 开始用药至评分较基线上升的间隔。 有效性指标+安全性指标 6 总生存期 疗程结束 有效性指标+安全性指标 6、数据安全监察委员会（DMC） 无 7、为受试者购买试验伤害保险 有 三、第一例受试者入组日期 2014-07-23 国内 四、试验终止日期 登记人暂未填写该信息 五、研究者信息 各参加机构信息 序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 华中科技大学同济医学院附属同济医院 叶章群 中国 湖北 武汉 2 北京大学第一医院 周利群 中国 北京 北京 3 复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟 中国 上海 上海 4 上海交通大学医学院附属仁济医院 黄翼然 中国 上海 上海 5 复旦大学附属华东医院 孙忠全 中国 上海 上海 6 四川大学华西医院 魏强 中国 四川 成都 7 重庆肿瘤医院 罗宏 中国 重庆 重庆 8 中山大学肿瘤防治中心 周芳坚 中国 广东 广州 9 南京医科大学第一附属医院 华立新 中国 江苏 南京 10 中国人民解放军广州军区武汉总医院 潘铁军 中国 湖北 武汉 11 浙江大学医学院附属第二医院 杜传军 中国 浙江 杭州 12 山东大学齐鲁医院 史本康 中国 山东 济南 13 广西医科大学第一附属医院 邓耀良 中国 广西 南宁 14 吉林大学第一医院 安伟 中国 吉林 长春 15 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 中国 黑龙江 哈尔滨 16 北京协和医院 李汉忠 中国 北京 北京 17 河南省肿瘤医院 何朝宏 中国 河南 郑州 18 甘肃省肿瘤医院 李军 中国 甘肃 兰州 19 南京医科大学流行病与卫生统计学系 娄冬华 中国 江苏 南京 六、伦理委员会信息 序号 名称 审查结论 审查日期 1 华中科技大学药物临床试验伦理委员会 同意 2014-06-15 七、试验状态 进行中 (招募中)

一、题目和背景信息 登记号 CTR20160984 适应症 本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 试验通俗题目 醋酸阿比特龙片健康人体空腹状态下生物等效性试验 试验专业题目 醋酸阿比特龙片随机、开放、四周期、两序列、单次口服给药、完全重复交叉健康人体空腹生物等效性试验 试验方案编号 DR-2016-001-CC 备案号 企业选择不公示 药物名称 醋酸阿比特龙片 药物类型 化学药物 二、临床试验信息 1、试验目的 本试验的目的是以印度瑞迪博士实验室有限公司提供的醋酸阿比特龙片，250mg 为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与加拿大 Patheon Inc 公司生产的醋酸阿比特龙（商品名：ZYTIGA？，参比制剂）进行人体生物等效性试验。 2、试验设计 试验分类 生物等效性试验/生物利用度试验 试验分期 其它： 设计类型 交叉设计 随机化 随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验 3、受试者信息 年龄 18岁至 65岁 性别 男 健康受试者 有 入选标准 1.试验前签署知情同意书、并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解； 2.能够按照试验方案要求完成研究； 3.年龄为18～65 岁男性受试者（包括18 岁和65 岁）； 4.男性受试者体重不低于50 公斤。体重指数（BMI）＝体重（kg）/身高2（m2），体重指数在18~28 范围内（包括临界值）； 5.受试者愿意未来6 个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施； 6.健康状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史、体格检查 显示血压、心率、心电图、呼吸系统、肝、肾功能和血象正常或异常无临床意义。 排除标准 1.研究首次用药前3 个月至研究首次用药前1 个月期间每日吸烟量≥3 支/天，或研究首次用 药前1 个月内吸烟或使用任何类型的烟草产品者，包括任何一种包含尼古丁的戒烟产品 如尼古丁含片、尼古丁口香糖； 2. 阿比特龙片剂或者其辅料有过敏史； 3. 在服用研究药物前三个月内献血或大量失血（> 450 mL）； 4. 在服用研究用药前24 小时内服用过任何含酒精的制品； 5. 酒精及毒品筛查阳性者或在过去五年内有药物滥用史或试验前3 个月使用过毒品者； 6. 受试者有哮喘病史或者癫痫发作史； 7. 患有任何增加出血性风险的疾病，如痔疮、急性胃炎或胃及十二指肠溃疡等； 8. 有吞咽困难或任何影响药物吸收的胃肠道疾病史； 9. 既往患有眼表损害性疾病（如角膜穿孔、溃疡等）者； 10. 在服用研究药物前28 天服用了任何改变肝酶活性的药物； 11. 在服用研究药物前14 天内服用了任何处方药、非处方药、任何维生素产品或草药； 12. 试验前2 周内服用过特殊饮食（包括火龙果、芒果、柚子、和/或黄嘌呤饮食等）或有剧 烈运动，或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者； 13. 研究首次给药前30 天内使用过任何改变胃肠道环境（尤其是升高胃肠道pH 值）的药物 （如质子泵抑制剂泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、埃索拉唑等；H2 拮抗剂雷尼替丁、 西咪替丁、法莫替丁等；抗酸剂碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁等；胃黏膜保 护剂硫糖铝等）者； 14. 最近在饮食或运动习惯上有重大变化； 15. 在服用研究用药前三个月内服用过研究药品、或参加了药物临床试验； 16. 在服用研究药物前48 小时摄取了巧克力、任何含咖啡因的食物或饮料； 17. 心电图异常有临床意义； 18. 临床实验室检查有临床意义异常、或其它临床发现显示有临床意义的下列疾病（包括但 不限于胃肠道、肾、肝、神经、血液、内分泌、肿瘤、肺、免疫、精神或心脑血管疾 病）； 19. 肝炎（包括乙肝和丙肝）及艾滋病筛选阳性； 20. 筛选时血清离子、 皮质醇、睾酮、醛固酮异常且有临床意义者； 21. 筛选时肌酐清除率<80ml/min； 22. 在研究前筛选阶段或研究用药前发生急性疾病； 23. 其它研究者判断不适宜参加的受试者。 目标入组人数 国内试验40人 实际入组人数 登记人暂未填写该信息 4、试验分组 试验药 序号 名称 用法 1. 醋酸阿比特龙片 片剂，250mg/片；每周期给药1片，用240 ml 温开水送服；共4周期 对照药 序号 名称 用法 1. 醋酸阿比特龙；英文名：Abiraterone Acetate Tablet；商品名：ZYTIGA？ 片剂，250mg/片；每周期给药1片，用240 ml 温开水送服；共4周期 5、终点指标 主要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学参数： Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、λz ，t1/2 等 服药前30分钟内至给药后72小时 有效性指标 次要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 包括不良事件，严重不良事件，伴随用药，临床实验室结果的改变（血常规、血生化和 尿常规等），临床症状、生命体征测定结果，12-导联ECGs 和体格检查等结果。 签署知情同意书之后至第四周期结束(约7周)。 安全性指标 6、数据安全监察委员会（DMC） 无 7、为受试者购买试验伤害保险 有 三、第一例受试者入组日期 登记人暂未填写该信息 四、试验终止日期 登记人暂未填写该信息 五、研究者信息 各参加机构信息 序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室 丁艳华 中国 吉林 长春 六、伦理委员会信息 序号 名称 审查结论 审查日期 1 吉林大学第一医院伦理委员会 同意 2016-09-14 七、试验状态 进行中 (尚未招募)

前列腺癌是欧美男性常见的恶性肿瘤，每年新增诊断人数约为24W，是肿瘤男性死亡率第2的肿瘤，并且转移性强，据同居2012年月2.8w人死于该病症。 阿比特龙是口服CYP11和CYP17拟制剂，拟制胆固醇转化为DHRA以减少雄烯二醇和睾酮的产生，时期不能还原为DHT，不能作用于雄激素受体，对前列腺癌细胞起到拟制的作用。 胆固醇是所有类固醇丝素的合成前体，包括雄性激素，前列腺素合成需要2个细胞色素P450酶和2中类胆固醇脱氢酶和，类固醇组织中，CYP11、CYP17和3β-HSD的表达收转录因子类固醇生成因子1(SF-1)和核受体亚家族5A(nr5a1)组成员1的调节。SF-1活性在人类生殖细胞繁殖突变或小鼠通过基因操纵导致的性腺和肾上腺素衰竭时收到拟制。肾上腺皮质内促肾上腺皮质激素可通过腺甘酸活化蛋白激酶信号通路激活SF-1. 雄烯二酮、脱氢表雄酮和DHEA硫酸盐是人体肾上腺雄激素合成信号通路的重要产物。同时也是去势治疗后前列腺患者体内生育雄激素受体的刺激源头。而将这些雄激素转化为睾酮需要17β-HSD蛋白酶家族的参与，而此酶在前列腺组织以及爱细胞内的调节收到HSD17B5的影响。

阿比特龙（Abiraterone）说明书 通用名称：阿比特龙 商品名称：Abiraterone 全部名称：阿比特龙,泽珂,Abiraterone,Zytiga 适应症： 与泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。 用法用量： 推荐剂量 本品推荐剂量为 1000 mg(4x250 mg 片)口服每日一次,与泼尼松 5 mg 口服每日 2 次联用。本品须空腹服用,与食物同时服用会增加本品的全身暴露量。在服用本品前至少 2 小时,和服用本品之后至少 1 小时内不得进食(见药代动力学)。本品应当伴水整片吞服。请勿爵碎或咀嚼服用。 不良反应 阿比特龙最常见不良反应(≥ 5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。 禁忌： 当给予妊娠妇女阿比特龙可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。 注意事项： 高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留 有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因为这些患者被排除在随机化 临床试验外。监视患者高血压，低钾血症，和液体潴留至少每月1次。用ZYTIGA治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症。 肾上腺皮质功能不全 在临床试验中接受ZYTIGA用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全，中断每天甾体后和/或有当前感染或应激[stress]。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松，有泼尼松剂量减低，或经受不寻常应激。用ZYTIGA治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应，可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应，进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前，期间和后可能指示增加皮质激素剂量[见警告和注意事项]。 肝毒性 曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量[见不良反应]。开始用ZYTIGA治疗前，治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量ZYTIGA 250 mg，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于ULN三倍，中断ZYTIGA治疗和密切监查肝功能。 只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后才可能在减低剂量水平用ZYTIGA再-治疗[见剂量和给药方法]。 发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN患者ZYTIGA再-治疗的安全性不知道。 食物影响 ZYTIGA必须空胃服用。在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性[见剂量和给药方法和临床药理学]。 孕妇及哺乳期妇女用药： 妊娠 妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受ZYTIGA。如此药在人期间使用，或如当服用此药时患者成为妊娠 ，应忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丢失潜在风险。建议用ZYTIGA治疗期间有生育力妇女应避免成为妊娠。 哺乳母亲 妇女中不适用ZYTIGA，不知道醋酸阿比特龙是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中，和因为哺乳婴儿来自ZYTIGA严重不良反应的潜能应做出决策或终止哺乳，或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。 儿童用药 阿比特龙不适用于儿童。 老年用药 在一项3期ZYTIGA试验患者总数中，71%患者是65岁和以上和28%是75岁和以上。这些老年患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别。 肝受损患者 在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh类别A和B, 分别)受试者和在8例有正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较，单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。 对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中，减低推荐剂量：ZYTIGA至250 mg每天1次，如基线中度肝受损患者中，发生ALT或AST升高>5 × ULN或总胆红素> 3 × ULN终止ZYTIGA治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]。 未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA的安全性。这些患者不应接受ZYTIGA。 对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法，警告和注意事项，和临床药理学]。 肾受损患者 在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA后平均PK参数有可比性。对肾受损患者无需剂量调整[见剂量和给药方法和临床药理学]。 药物过量 在药物过量的事件中，停止ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。 药理毒性 药理作用 醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。 CYP17 催化两个连续的反应： 通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物; 随后在 C17、20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙印制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。 雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。 在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中.醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。 血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。 毒理研究 重复给药毒性： 在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量(AUC)—半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/天(接近于人 AUC)剂量给药 26 周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中，在更高的剂量(高于人 AUC 的 2 倍)下未观察到白内障。在 4 周恢复期后，由醋酸阿比特龙引起的所有其他毒性得到逆转或部分恢复。 遗传毒性： 醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠(13 和 26 周)和猴(39 周)重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6 倍于人的临床暴露量。 致癌性： 大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各剂量均可弓|起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。 作用类别 阿比特龙是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄，避免阿比特龙与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。 药代动力学 在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中，在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)。 吸收 醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后，达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。在稳态时观察到阿比特龙积蓄，与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2-倍。 在有转移CRPC患者中在剂量1,000 mg每天，Cmax稳态值(均数± SD)为226 ± 178 ng/mL和AUC为1173 ± 690 ng .hr/mL。在剂量范围250 mg至1,000 mg未观察到重要偏离剂量正比例。 当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0-∞是分别较高接近7-和5-倍，当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪, 300卡路里)和当醋酸阿比特龙与高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组成正常变异时，ZYTIGA与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变异。所以，ZYTIGA给药前至少2小时和ZYTIGA给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片[见剂量和给药方法]。 分布和蛋白结合 阿比特龙与人血浆蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)是19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。 代谢 口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。 排泄 在有转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)是12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。 肝受损患者 在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA [见剂量和给药方法和特殊人群中使用]。 肾受损患者 在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg ZYTIGA剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用]。 药物相互作用 体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。 在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。 在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。 阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。 QT延长 在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。 作用机制： 阿比特龙(ZYTIGA)是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。这种酶在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达，为雄激素生物合成所需。 CYP17催化两个顺序反应： 1、通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物。 2、通过C17，20 裂解酶活性随后分别形成脱氢表雄 (甾)酮（DHEA）和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。 通过对CYP17的抑制作用也可导致肾上腺盐皮质激素生成增加（见警告和注意事项）。 雄激素敏感前列腺癌对降低雄激素的治疗有效。ZYTIGA可减低血清睾酮和其他雄激素水平。 审批和使用 2011年4月，FDA批准强生公司的阿比特龙与强的松联合用于前期使用多西他赛化疗的mCRPC患者； 2011年7月，阿比特龙在加拿大获批用于治疗前期接受紫杉醇治疗的转移性晚期前列腺癌患者； 2011年9月，阿比特龙在英国被推出用于治疗前期使用紫杉醇化疗的mCRPC患者； 2011年10月，强生在德国、葡萄牙、丹麦推出阿比特龙，11月挪威， 2012年4月，在瑞士获批； 2012年12月，阿比特龙在美国再次获批用于治疗雄激素治疗失败后首次接受化疗的mCRPC患者； 2013年1月，欧盟批准该适应症； 2013年5月，加拿大批准其用于联合泼尼松治疗轻中度雄激素治疗失败后的mCRPC患者； 2014年9月，阿比特龙在日本推出，用于治疗前列腺癌； 2015年4月，中国批准用于治疗mCRPC。 贮藏： 处置贮存在20℃至25℃；外出允许15℃至30℃。

阿比特龙常用于联合泼尼松来治疗前列腺癌，前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，在我国，由于人口老龄化的出现，前列腺癌的发病率也逐年攀升，现已成为严重威胁中老年男性健康的首要问题。前列腺癌的早期症状并不明显，有时一经发现，就已经到了疾病的中晚期，所以人们常把前列腺癌称之为“沉默的杀手”。 中国抗癌协会指南推荐，前列腺癌的药物阿比特龙既可以用于去势抵抗性前列腺癌治疗还可以用于转移性高风险去势敏感型前列腺癌患者，而且研究发现，前列腺癌患者越早使用阿比特龙效果就越好。 由于在国内阿比特龙价格偏高，医保后的价格还高达1.7万元，很多患者都会选择印度阿比特龙。印度阿比特龙在有效成分和治疗效果上和原研药是一样的，但是价格便宜，一盒印度阿比特龙只需要3000元左右。