Adagrasib在KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中产生持久缓解

2021年欧洲肺癌会议期间公布的1/1b/2期KRYSTAL-1研究的最新结果显示，Adagrasib（MRTX849）在KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中产生了持久的反应和广泛的疾病控制，此外还在整个给药间隔期提供广泛的预测覆盖。

数据显示，600 mg每日两次剂量的KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib在试验的1/1b期(n = 14)以及1/1b期和第2队列(n = 51)中产生的总缓解率(ORR)分别为43%和45%。这些包括所有部分缓解。

1/1b期人群的疾病控制率为100%，1/1b期和2期队列为96%。共有57%和51%的患者病情稳定。1/1b期队列中未发生疾病进展，1/1b期和2期汇总队列中有2%发生疾病进展。

主要研究作者Gregory J. Riely，MD，PhD，纪念斯隆凯特琳癌症中心医学部临床研究副主席在会议期间的报告中说，“观察到的稳态浓度高于整个给药间隔的目标阈值，我们还观察到峰谷比较低，为1.27，半衰期为24小时。”

据Riely报道，Adagrasib是KRAS G12C的共价抑制剂，在其无活性的GDP结合状态下，不可逆地选择性地结合KRAS G12C。该药物已针对所需特性进行了优化，与野生型相比，对KRAS G12C突变具有高选择性和良好的PK特性，包括口服生物利用度、半衰期约为24小时和广泛的组织分布。

研究者推测，通过将Adagrasib的持续暴露维持在目标阈值以上，在完整的给药间隔内能够抑制KRAS依赖性信号传导，这可以最大限度地提高药物抗肿瘤活性的深度和持续时间。

其他临床结果表明，在1/1b期部分，Adagrasib 600 mg每日两次给药的临床获益率为96%。中位随访9.6个月后，6例缓解者中有5例仍在接受治疗，在大多数治疗缓解患者(n = 4/6)中已持续超过11个月。

关于接受600 mg每日两次剂量治疗的所有患者(n = 110)的安全性，最常见的所有级别、治疗相关不良反应(TRAE)包括恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)和疲乏(32%)。3/4级TRAE包括疲乏(6%)、丙氨酸氨基转移酶升高(5%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(5%)和QT间期延长(3%)。发生2例5级TRAE：肺炎（在1例肺炎复发患者中发生）和心力衰竭。总体而言，TRAE导致4.5%的患者停药。

Riely得出结论，“Adagrasib是一种KRAS G12 C选择性共价抑制剂，具有较长的半衰期和在整个给药间隔内广泛的预测靶标覆盖，该患者人群的耐受性良好，可提供持久缓解和广泛的疾病控制。”