1/2期试验证明Pirtobrutinib在慢性淋巴细胞白血病、B细胞恶性肿瘤中具有疗效

《柳叶刀》杂志上发布的数据显示，一项研究pirtobrutinib最大耐受剂量的试验发现，该药物对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）安全有效，特别是先前接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的患者。

试验发现

所有可评估疗效的CLL/SLL患者（n=139）的总缓解率（ORR）为63%（95%CI，55%-71%）。先前接受过共价BTK抑制剂治疗且可评估疗效的121例CLL/SLL患者服用pirtobrutinib后的ORR为62%（95%CI，53%-71%）。Pirtobrutinib可能能够解决既往接受过BTK抑制剂标准治疗的患者的未得到满足的医疗需求。

此外，对于有共价BTK抑制剂耐药性（67%）、共价BTK抑制剂不耐受（52%）、BTK C481突变（71%）和BTK野生型疾病（66%）的CLL患者也记录到类似的ORR。其他B细胞恶性肿瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL），在该队列中也有体现。MCL患者的ORR为52%（95%CI，38%-65%）。

研究人员写道：“在该首次人体试验中，pirtobrutinib在B细胞恶性肿瘤（包括CLL或SLL、MCL、Waldenström巨球蛋白血症和滤泡性淋巴瘤）患者中显示出良好的疗效和安全性。在重度预处理的患者中观察到活性，包括对先前共价BTK抑制剂治疗有抗性和不耐受的患者。”

试验设计

研究小组招募了323名患者来接受pirtobrutinib治疗，采用7种不同剂量水平，25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg，每天一次，剂量成线性比例。未达到最大耐受剂量，也未观察到剂量限制性毒性。

这项多中心、开放标签、1/2期试验（NCT03740529）招募了先前接受过治疗的B细胞恶性肿瘤患者，以评估pirtobrutinib的安全性和疗效。主要终点包括试验1期部分的最大耐受剂量和2期部分的ORR。

安全性

最常见的不良事件（发生率≥10%）包括疲劳（20%）、腹泻（17%）和挫伤（13%）。最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少（32例，10%）。共有5名患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

总结

研究人员写道：“现有的研究结果，包括我们的研究结果，表明许多B细胞恶性肿瘤在使用共价BTK抑制剂进展后，仍然依赖于BTK介导的B细胞受体信号。通过pirtobrutinib的独特特性提供的BTK抑制功效可能使得这些B细胞恶性肿瘤患者进一步扩大通过BTK抑制提供的临床益处，因为其允许顺序使用通过共价和非共价机制结合的抑制剂。”

这项研究的一个主要局限是需要延长患者的随访时间，因为B细胞恶性肿瘤的长期自然史。这将使研究小组能够更好地评估pirtobrutinib反应的持久性。此外，有必要进行更长时间的随访，以检查pirtobrutinib的初步安全性，尽管其在该疾病类型患者中的初始安全性令人鼓舞。

该研究的主要作者Anthony Mato博士说：“之前使用最常用的治疗方案治疗过的B细胞恶性肿瘤患者存在日益增长和迫切的未得到满足的医疗需求。这些数据证明，第三代BTK抑制剂pirtobrutinib具有良好的疗效和安全性，有潜力满足这一需求。”

未来的3期临床试验计划扩大pirtobrutinib 1/2期试验的结果。

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/phase-1-2-trial-demonstrates-activity-of-pirtobrutinib-in-cll-b-cell-malignancies