TAS-117治疗卵巢癌和乳腺癌具有一定疗效且安全性可控

PIK3CA是PI3Ks基因家族IA型的催化亚单位，PIK3CA基因突变会导致PI3Ks的催化活性异常增强，促使细胞发生癌变，其致瘤机制为PI3K/AKT信号通路中的核心因子AKT被异常激活，最终导致肿瘤发生，而使用靶向药物抑制PI3K/AKT通路能够使携带基因突变的卵巢癌、乳腺癌、肺癌等癌症患者受益。

TAS-117是一种变构泛v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物（Akt）口服抑制剂，用于治疗实体瘤患者，相较于ATP竞争性抑制剂，这种强效、高选择性的非ATP竞争性抑制剂具有更好的治疗优势。研究证实使用TAS-117治疗携带PIK3CA CA545K突变的卵巢癌患者以及携带PIK3CA H1047R和Akt1E17K突变的乳腺癌患者具有一定的临床效力。

在韩国首尔延世癌症中心进行了一项单中心、2期K-BASKET试验（NCT03017521），其研究结果展示在2021年AACR年会的布告上。这些研究数据也于2021年1月2日在《试验性新药》中线上发表。

“TAS-117具有一定的抗肿瘤活性，而且其安全性可控”，该研究的第一作者、延世癌症中心肿瘤内科医师、医学博士Jii Bum Lee说道。“此外，TAS-117联合化疗、靶向治疗和免疫治疗方案能够克服肿瘤细胞对TAS-117的耐药问题。”

Lee及其同事自2017年11月至2019年6月招募了13例携带PI3K/Akt基因畸变的晚期实体瘤患者。其中，乳腺癌患者4例（31%），卵巢癌患者2例（15%），子宫内膜癌患者1例（8%）以及非小细胞肺癌患者1例（8%）。其他5例患者患有胃肠道癌，包括结肠癌2例（15%）、直肠癌1例（8%）、胃癌1例（8%）和胆囊癌1例（8%）。

研究主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及TAS-117的安全性和耐受性。5例胃肠道癌患者每日口服16 mg TAS-117。其余患者第1-4天每日口服24 mg TAS-117，之后停药3天。该试验治疗周期为21天。12例（92%）患者有2个或2个以上癌症器官转移。12例患者携带PIK3CA突变，1例患者携带Akt1E17K突变。

“大多数患者先前都接受了大量的治疗，” Lee说道。“其中，有10例患者是在第4次或后续治疗期间接受该TAS-117治疗的。”中位随访时间为6.6个月（范围：1.0-18.1个月），中位治疗持续时间为1.4个月（范围：0.4-3.2个月）。患者接受了2个中位治疗周期（范围：1-5）。

截至到2020年2月19日的数据表明，没有患者达到完全缓解；1例卵巢癌患者达到部分缓解，总缓解率为8%；2例乳腺癌患者病情稳定，DCR为23%。9例患者发生疾病进展，2例患者发生不良事件，1例患者退出，1例患者医师决定让其停止治疗。中位PFS为1.4个月（95%CI，1.2-1.6），中位OS为4.8个月（95%CI，2.6-11.2）。

总体而言，85%的患者发生了治疗相关不良事件。3例（27%）患者发生了3/4级不良事件，即1起3级厌食、1起3级高血糖和1起4级高血糖。

在之前的研究中，研究者发现TAS-117能够抑制包括乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌和卵巢癌在内的人体癌症细胞系的体外增殖。另外，研究发现TAS-117对Akt2和HER2基因扩增、PI3K突变以及PTEN缺失的肿瘤细胞系具有活性。在一项针对晚期实体瘤患者的1期研究中，TAS-117在13例携带PIK3CA突变的子宫内膜癌患者中诱导的DCR为61.5%，在5例携带AKT畸变的子宫内膜癌患者中诱导的DCR为80.0%，在16例卵巢透明细胞癌患者中诱导的DCR为37.5%。

  参考文献：

  https://www.cancernetwork.com/view/limited-efficacy-manageable-safety-profile-found-with-tas-117-to-treat-ovarian-and-breast-cancer