克服耐药：阿美替尼临床研究进展及展望

阿美替尼（Almonertinib，阿美乐®）是国内首个、世界第二的肺癌第三代EGFR靶向药，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2020年，国家药品监督管理局批准阿美替尼在中国上市。

阿美替尼抑制耐药突变

此前的受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗药物包括一代药物易瑞沙®，厄洛替尼，埃克替尼，以及二代药物阿法替尼，达可替尼。但经过一代/二代TKIs治疗后，约50-60%发生T790M突变，使用约1年左右会出现疾病进展，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，无疾病进展生存（PFS）期为8-14个月。所以我们需要寻找一种可以克服耐药的新方法。

而第三代EGFR-TKI阿美替尼克服T790M耐药问题，有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。阿美替尼对伴有EGFR耐药突变肺癌细胞株NCI-H1975具有很强的抑制作用，并可引起部分移植瘤的消退。而对EGFR野生型表皮细胞癌A431移植瘤抑制作用很小，表现出良好的选择性。

研究表明阿美替尼作为第三代EGFR抑制剂，能够高效、特异性的抑制EGFR T790M耐药突变，同时对EGFR激活突变也表现良好的抑制作用。

阿美替尼临床研究

阿美替尼的临床应用经过严格的I/II期结果验证。II期临床研究共招募了244名患者，患者每天口服一次110mg的阿美替尼，每6周进行1次RECIST v1.1评估直到疾病进展；只要患者仍有临床获益，进展后可继续进行阿美替尼治疗。主要研究终点为ICR评估的ORR（RECIST v1.1），次要研究终点包括疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），总生存期（OS），以及安全性和耐受性。

研究结果显示，阿美替尼治疗经治T790M突变NSCLC的ORR为68.9%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月，中位DOR为12.4个月；阿美替尼在所有亚组中均有ORR获益，在脑转移亚组中，颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3％，颅内中位PFS和中位DoR分别为10.8个月和11.3个月。

阿美替尼的安全性和耐受性良好，3级及以上药物相关不良事件发生率、减量率、暂停用药率低。与药物相关的皮疹、腹泻和QT间期延长的发生率和严重程度均低。未见患者出现间质性肺炎。

与奥希替尼相比，阿美替尼吲哚氨基位引入环丙基取代甲基减少药物的代谢产物，增加代谢稳定性，增加血脑屏障渗透率；更适合脑转移患者。

综上，阿美替尼是高选择性的第三代EGFR-TKI：抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，是EGFRm+一线治疗新的选择。