2021肉瘤领域药物治疗新进展——靶向药物的探索

来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤称为“肉瘤”，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。骨肉瘤以青年人为多，骨肉瘤发展迅速，病程短，属于恶性肿瘤病变。今天我们来了解一下肉瘤领域药物治疗的最新靶向药物进展。

瑞戈非尼（regorafenib, REGO）用于局晚期或转移性脊索瘤患者的II期研究

对于不适合放疗或手术的转移性和/或复发性脊索瘤患者无有效的药物治疗，REGOBONE是一项由研究者发起的研究，旨在探索瑞戈非尼在复发的晚期和/或转移性脊索瘤患者以及其他原发性骨肉瘤的平行队列中的有效性及安全性。

研究招募了23名18岁及以上，ECOG PS＜2，经组织病理学确认的局晚期/转移性不可治愈脊索瘤患者，这些患者在6个月内出现疾病进展，接受过≤2线系统治疗，且未接受过VEGFR抑制剂治疗。患者按照2:1的比例随机分为两组，治疗组（16人）接受160mg的瑞戈非尼治疗+最佳支持治疗，对照组（7人）接受160mg的安慰剂治疗+最佳支持治疗，持续21天。

研究的主要终点为6个月时的无进展生存率（PFSR-6m），次要终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。

中位随访时间为22.2个月，治疗组和对照组的PFSR-6m均为40%，治疗组的中位无进展生存期为8.2个月，对照组为10.1个月，治疗组的中位总生存期为28.3个月，而对照组尚未达到中位总生存期。6个月时，治疗组的总生存率为88%，对照组为83%。12个月时，治疗组的总生存率为88%，对照组为67%。对照组有57%的患者在疾病进展后接受瑞戈非尼治疗。

安全性方面，最常见（＞5%）的治疗相关紧急不良反应（AE）包括乏力、手足综合征、高血压和腹泻。

总之，本小型非对比研究未达到主要终点：6个月时，有6例患者未岀现进展（预期≥10例）；本研究未能显示瑞戈非尼（REGO）对局晚期或转移性不可治愈脊索瘤患者的获益；瑞戈非尼的毒性与预期一致，但其导致了早期治疗的中断；针对这种非常罕见的疾病，一项安慰剂对照的非对比研究是可行和可接受的。

MDM2抑制剂米拉德美坦（DS-3032）治疗内膜肉瘤的II期研究

内膜肉瘤是起源于全身大血管的恶性肿瘤，极其罕见、预后差且危及生命，目前无有效治疗手段；60%-70%的内膜肉瘤存在MDM2扩增，MDM2是一种原癌基因，当其出现扩增或过表达会导致细胞生长周期失控。

p53野生型肿瘤中，MDM2通过与p53相互作用抑制p53转录活性并促进p53通过泛素化途径降解。米拉德美坦（Milademetan，DS-3032）是MDM2特异性小分子抑制剂，可阻断MDM2-p53相互作用，在p53野生型肿瘤细胞系中可抑制细胞生长，在p53突变的细胞系或者裸细胞系中无此作用。

本研究是日本罕见癌症大型注册中心（MASTER KEY项目）下篮子试验的子研究，旨在探索米拉德美坦治疗内膜肉瘤的有效性和安全性。

研究招募了18岁及以上，ECOG PS 0-2，MDM2扩增（NGS）或MDM2阳性（FISH/IHC）以及TP53野生型（NGS）患者，旨在评估安全性、耐受性和药代动力学。研究的主要终点为客观缓解的病例数，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究显示，ORR为20%，DCR为50%，6个月时，PFS率为35%，OS率为70%，12个月时，PFS率为11.7%，OS率为56%。

安全性方面，不良反应（AEs）主要包括血小板减少，中性粒细胞减少，厌食，贫血，恶心，白细胞减少，淋巴细胞减少等。

总之，本研究是第一个证实MDM2抑制剂在MDM2扩增的内膜肉瘤患者中有初步临床疗效的研究；Milademetan安全性可耐受，最常见的治疗相关不良事件是血液学和胃肠道毒性；MDM2抑制剂可能是危及生命但无有效药物治疗疾病的潜在有效治疗选择。

MAK683在局晚期上皮样肉瘤患者中的I/II期研究

上皮样肉瘤中常见SMARCB1/ IN1（SWI/SNF亚基）缺失；SWI/SNF与PRC2（多梳蛋白抑制复合物2）在基因调控中相互拮抗，PRC2上调会导致基因甲基化、基因沉默和肿瘤发生；EED（胚胎外胚层发育蛋白）是PRC核心组成部分，通过三甲基化修饰组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来调控靶基因的转录；MAK683是选择性小分子EED5抑制剂，可破坏EED与H3K27me3的结合；在PRC2依赖的癌细胞中，抑制EED可以恢复肿瘤抑制基因的转录。探索MAK683在局晚期恶性肿瘤中的有效性和安全性，本研究报道上皮样肉瘤队列剂量探索阶段的相关结果。

研究招募了14名ECOG PS 0-1的局晚期上皮样肉瘤患者，接受剂量探索试验。试验的主要终点为剂量限制性毒性（DLTs），安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），最佳疗效（BOR），药物代谢动力学（PK）和安全性。

不良反应（AEs）主要包括呕吐，脱发，腹泻，恶心，发热，贫血，白细胞减少，血小板减少，背部疼痛，咳嗽，乏力，淋巴细胞减少和皮疹。

总之，MAK683治疗上皮样肉瘤患者总体耐受性良好，仅有2/14（14.3%）的患者岀现DTLs；有5例（35.7%）患者接受超过12个月的治疗；使用不同剂量和频次的MAK683治疗局晚期上皮样肉瘤患者有初步疗效，ORR为14.3%，DCR为57.1%；MAK683的疗效在I/II期研究中继续进行评估。

MDM2-p53拮抗剂Bl 907828在晚期/转移性肉瘤患者的la/lb期研究

通过p53的失活来逃避细胞周期阻滞和凋亡是肿瘤生存和増殖的关键机制；MDM2是p53的关键负调控因子，其出现扩增或过度表达会导致细胞生长周期失控，有助于肿瘤的增殖；BI 907828是一种高效的MDM2-p53拮抗剂，在体外特别是在DDLPS患者来源的TP53野生型MDM2扩增的异体移植模型中有抗肿瘤活性；探索BI 907828在晚期实体瘤中的有效性和安全性，本研究报道晚期/转移性肉瘤剂量探索阶段的结果。

研究招募了54名TP53野生型，既往接受过治疗后进展或转移性肉瘤患者。研究的主要终点为DTLs，最大耐受剂量（MDT），次要终点包括PK，安全性和耐受性。

28例肉瘤患者中，23例至少达到病情稳定（SD），DCR为82.1%；8例WDLPS患者中有3例达到部分缓解（PR）（均为MDM2扩增）；1例接受超过2年的治疗；所有11例DDLPS患者均达到SD；预估中位PFS为10.8个月。

总之，Bl 907828安全性可控，lb期硏究正在进行中；BI 907828在MDM2扩增的肉瘤患者中取得了令人鼓舞的初步疗效。