MET14外显子跳跃突变NSCLC的诊疗

既往研究显示，MET14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率为1-3%。MET14外显子跳跃突变是NSCLC独立的致癌驱动基因，通常不与EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因突变共存。

2020年ASCO大会公布的一项研究显示，对来自60495名NSCLC患者进行了综合基因组分析，共中1387例患者存在MET14外显子跳跃突变，探究了MET14外显子跳跃突变NSCLC的分子特征与潜在获得性耐药机制。

由于队列中包括初治与经治样本，因此共存突变可能表示发生获得性耐药。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅3.2%同时发生 KRAS突变，其中88%发生在密码子G12/G13/Q61。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅0.65%同时发生EGFR突变。未观察到MET14外显子跳跃突变与BRAF V600E突变和ALK/ROS1/NTRK融合共存。

NCCN/CSCO指南均已将MET 14外显子跳跃突变列入常规检测推荐。在分子检测部分，NCCN指南建议MET14外显子跳跃突变应常规检测（无论非鳞癌或鳞癌）。对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应该复测MET扩增。CSCO指南注议MET14外显子跳跃突变与MET扩增应该作为常规检测（组织优先血液补充）。

MET 14外显子跳跃突变可使用基于RNA的RT-PCR和NGS进行检测。

MET基因和MET蛋白简介

MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。

MET基因编码C-MET蛋白，属于酪氨酸激酶受体。包括胞外、跨膜、胞内3个区域，胞外主要与受体结合，胞内主要激活下游信号。该受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。

MET通路异常激活具有促癌作用

MET通路异常激活有两种机制，分别为HGF（肝细胞生长因子）依赖性激活（HGF自分泌增加 HGF旁分泌增加）和非HGF依赖性激活（MET扩增，MET基因转录上调，MET基因活性突变，MET14外显子跳跃突变）。

MET通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。

MET 14外显子跳跃突变多见于高龄、男性、晚期NSCLC患者。

MET 14外显子跳变NSCLC研究：多药齐发

研究显示，赛沃替尼的客观缓解率（ORR）达到了48.8%，疾病控制率（DCR）为95.1%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括ALT升高，外周水肿，AST升高。

Tepotinib的ORR达到了46.5%，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，全身性水肿，生殖器水肿，呕吐，恶心和间质性肺病。

卡马替尼的ORR达到了68%，DCR为96%，中位PFS为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，呼吸困难，疲劳，ALT升高，虚弱和肺炎。

目前，针对MET 14外显子跳变NSCLC的赛沃替尼在中国已经获批上市，而且后续可能会纳入医保，惠及更多MET 14外显子跳变NSCLC患者。