维奈克拉2021ASH最新研究进展——Unfit或老年新诊断AML

急性髓细胞白血病（AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。该病年发生率约是每10万人中有2.3人，男性比女性略多，而且年纪越大发生的机会越高，65岁以上人群患有AML的概率约为65岁以下人群的10倍。

Abstract 1270：维奈克拉联合DEC10方案在老年AML人群中的II期临床研究结果

2018年1月至2021年4月期间，研究入组了219例患者，其中：新诊断（ND）AML（n=83）；未治疗sAML（n=20）；经治疗sAML（n=25）：复发/难治性（R/R）AML（n = 71）；HR 骨髓增生异常综合征（MDS）/慢性粒单核细胞白血病（CMML）（n = 20）。

在第1-10天，地西他滨剂量为20 mg/m²静脉推注（IV），每日一次，直至完全缓解（CR/CRi），随后的周期为5天/周期。在第1周期第1-28天给子维奈克拉，如果第21天骨随（BM）原始细胞≤5%，则在第一个周期的第21天中断给药，直至血细胞计数恢复。

维奈克拉剂量为每日400mg 口服（PO）或当量，如前述伴随使用唑类抗真菌药。在骨髓抑制延长的情况下，在后续周期中维奈克拉持续时间可缩短至14至7天。

试验的主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括安全性和总生存期（OS）。

在ND和R/R老年AML人群中，维奈克拉（VEN）+地西他滨10天方案（DEC10）治疗均可达MRD深度缓解，且有OS获益。

ND AML的CR/CRi率为83%，未治疗的sAML为65%，经治疗的sAML为40%，R/R AML为42%，HR-MDS/CMML>20%。

ND AML的MRD阴性率（流式，0.1%）为73%，未治疗sAML为53%，经治疗sAML为65%，R/R AML为58%。

Oral 694 VEN+DEC10方案的进一步基因亚组反应率分析

2018年1月至2021年4月期间，亚组分析纳入199例ND AML（n=83）、未治疗sAML（n = 20）、治疗sAML（n = 25）和R/R AML（n = 71）患者。所有患者的中位随访时间为25.4个月。

其中对于FLT3突变增加靶向联合用药，包括吉列替尼（gilteritinib，Xospata，18）、索拉非尼（sorafenib，13）、米哚妥林（Midostaurin，PKC412，5）、恩西地平（enasidenib，IDHIFA ® ，3）和普纳替尼（ponatinib，1）。

在初治患者中，CR/CRi率在各个基因突变亚（NPM1突变，FLT3突变，IDH1/2突变，TP53突变，RUNX1突变，K/NRAS突变）中均较高，从70%-88%不等。

在CR/CRi患者中，各基因突变亚型取得了50%-91%不等的MRD阴性率。

DEC10-VEN在初治AML的几个基因组亚组（包括NPM1、FLT3、1DH1/2）中提供了较高的CR/CRi率、MRD阴性率及有利的OS和RFS。在后线治疗患者中，TP53、RUNX1、ASXL1和KINRAS患者的结局仍然欠佳，FLT3+VEN+DEC10三联疗法在初治FLT3突变患者中的疗效令人鼓舞，OS获益显著。

Oral367 探索维奈克拉为基础的交替治疗方案在老年和UNFIT患者中的疗效

一项I期研究在老年（年龄≥60岁）或不适合新诊断AML患者中，研究Ven+CLAD/LDAC交替Ven+AZA的疗效。

诱导治疗期，D1-5 IV给子克拉屈滨5mg/m² 30 min， D1-10给Ara-C 20 mg SQ BID.

巩固/维持治疗期，每2个周期，D1-3克拉屈滨5mg/m² IV，D1-10 ara-C 20 mg sQ BID，与2个周期D1-1 AZA 75 mg/m²交替给药，长达18个周期。

研究的主要终点为复合完全缓解率（CRC；CR + CRi），研究的次要终点为OS、DFS、ORR和毒性反应。

Ven加入克拉屈滨（CLAD）和LDAC与AZA交替方案达CRC率93%，MRD-率84%。

在60例可评价患者中，CRC率为93%。43/51例（84%）在缓解评估时MRD为阴性，在s-AML、不良核型或ELN不良风险的患者中，CR/CRi率分别为86%（64%/21%）、 83%（58%/25%）和96%（81%/15%）。19例（34%）应答者随后接受了同种异体千细胞移植。早期死亡率较低，1例患者（2%）在4周内死亡，4例患者（7%）在8周内死亡。

Oral 371---AZA+ VEN+ Magroliumab治疗新诊断的老年/unfit AML或高危AML和R/R AML患者的I/II期研究

初始1期仅入组R/R AML患者。年龄＞18岁、ECOG PS≤2、WBC < 15 x 10⁹/L且器官功能良好的患者有资格参加研究。确定RP2D后，将11期入组患者分为3组：一线、VEN-初治R/R AML和VEN-既往暴露 R/R AML。

研究的主要目的是确定三联治疗的安全性、最大耐受剂量（MTD）和RP2D。次要目的包括CR/CRi率、DOR和OS。

一线ND患者的CR/CRi率为94%（15/16），CR率为81%，8周死亡率为0。所有患者在第1周期后均达到缓解， 8例存在TP53m的ND患者中有7例可评价（1例仍处于周期1），CR/CRi率为100%（7/7），CR率为86%（6/7），MFC MRD阴性率为57%（14/7），3/4例可评价患者的CCyR率为100%，6/7例仍处于缓解状态。

结论：AzA+ VEN+ Magro三药联合用药安全耐受，在ND患者中观察到较高的CR/CRi率（94%）和CR率（81%），ELN不良风险组CR/ CRi（82%）。