罕见病新药Olipudase alfa， 在多项ASMD研究中持续获益

导语：Olipudase alfa是一种在研酶替代疗法，旨在替代体内不足或有缺陷的酸性鞘磷脂酶（ASM），从而用于分解鞘磷脂。多项研究表明，Olipudase alfa可以缓解酸性鞘磷脂酶缺乏症，使患者持续获益。

2022年2月9日，一项长期、开放标签扩展研究的积极结果表明，在酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD) 非神经系统(non-CNS)表现患者中，olipudase alfa能持续改善成人和儿童患者的肺功能(通过肺对一氧化碳或DLco的扩散能力来测量）并减少脾脏和肝脏体积。ASMD是一种罕见的、进行性的、可能危及生命的疾病，由酸性鞘磷脂酶 (ASM) 活性不充分引起，可导致有毒的鞘磷脂的积聚。目前还没有获得批准的治疗方法。

所有患者均有所改善；在随访的6.5年中(所有数据均来自最初研究的基线报告):

预测DLco的平均增长率为55.3%；脾脏体积平均减少59.5%；肝脏体积平均减少43.7%。

几乎所有的不良事件(99%)都是轻微的，没有严重的治疗相关不良事件，所有5例患者目前仍在长期研究中。最常见的治疗相关不良事件包括：腹痛、关节痛和恶心(4例患者被认为与此相关)和头痛(3例患者被认为与此相关)。

在7个国家进行的一项单臂、开放标签的2期试验(ASCEND-Peds)共招募了20例ASMD儿童患者（年龄1至17岁）。患有快速进展的神经系统疾病的儿童被排除在外。该试验的主要目的是评估olipudase alfa在剂量递增方案中（每2周静脉输注3 mg/kg，共64周）的安全性和耐受性。在开放标签ASCEND-Peds试验后，所有患者继续在长期安全性研究中接受olipudase alfa的治疗。

这项研究表明，在两年内，olipudase alfa的总体耐受性良好，在第65周至第104周期间的大多数不良事件(99%)均为轻度和中度。4例患者发生了7起严重不良事件(第1年3例，第2年1例)：1例患者发生过敏反应，但经过针对性脱敏并达到目标剂量后重新开始治疗；1例患者发生2次短暂的丙氨酸转氨酶升高事件；1例患者出现荨麻疹和皮疹；1例患者出现2种超敏反应。

ASCEND-Peds研究还探讨了进行性肺病和脾脏及肝脏肿大的疗效终点。在能够进行基线肺功能测试(主要取决于年龄)的9例患者中，预测的DLco百分比显示，从基线(最初研究)到第二年平均增加46.6%。第二年，两组患者的脾脏和肝脏体积在第24个月时分别较基线(最初研究)减少了60.9%和49%。

在一项双盲ASCEND临床试验(NCT02004691)中，36例患者被随机分到olipudase alfa组和安慰剂组。在初步分析期间(52周)，达到了第一个独立的主要终点DLco，因此，ASCEND试验是积极的。根据研究方案，达到了测量olipudase alfa对脾脏体积影响的另一个独立的主要终点。

在为期一年的初步分析之后，33例ASMD成人患者完成了第二年的开放标签、单臂扩展试验，评估了olipudase alfa的长期疗效和安全性。在研究开始时随机接受olipudase alfa 治疗的患者(n=18)，并继续接受olipudase alfa 治疗的患者在整个第二年内保持受益(从基线时开始报告的所有数据): 预测的DLco平均增长率为28.5%，n=10(第一年增长率为22.2%，n=17)；脾脏体积平均减少47%，n=14(第1年减少39.5%，n=17)；肝脏体积平均减少33.4%，n=14(第1年减少27.8%，n=17)。

既往接受安慰剂治疗的患者(n=18)转用olipudase alfa，剂量逐渐增加到3 mg/kg。这些患者在第2年的改善与初步分析期间在olipudase alfa组中观察到的改善相似(从基线时开始报告的所有数据): 预测的DLco平均增长率为28%，n=10；脾脏体积平均减少36%，n=11；肝脏体积平均减少30.7%，n=11。

总的来说，几乎所有的治疗相关不良事件(99%)都是轻度或中度的，其中有1例严重的治疗相关不良事件。最常报道的不良事件是头痛和瞬时转氨酶升高(即肝酶水平升高)。没有患者因不良事件而停止治疗。

在所有的开放标签的扩展研究中，通过olipudase alfa的剂量递增方案给药，最高剂量为3mg /kg(目标维持剂量)，每两周静脉输注一次。

2015年，美国 FDA 授予olipudase alfa突破性治疗称号；2021年欧洲药品管理局（EMA）接受了olipudase alfa的上市许可申请，并授予其加速审批资格，用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD)。如果获批上市，Olipudase alfa将成为治疗ASMD的首款药物。

参考资料：https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-02-09-18-00-00-2382138