FDA批准Cilta-Cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

导语：FDA已批准Cilta-Cel用于复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。

2022年2月28日，FDA批准了ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel;Carvykti)用于复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。

2021年11月，FDA延长了cilta-cel的处方药申请者费用法案目标日期，该生物制剂许可申请（BLA）寻求批准其用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

杨森制药于2021年10月28日收到延期通知，如此一来FDA有充分的时间审查近期根据信息要求提交的与更新分析方法相关的数据。2021年11月1日，杨森制药和传奇生物与FDA会面，并未被要求提供额外的临床数据。

cilta cel的申请基于1b/2期CARTITUDE-1试验（NCT03548207）的结果，该试验表明，当以推荐的2期剂量（每千克0.75 x 106个CAR阳性活T细胞）给药时，97名患者的总缓解率（ORR）为97.0%（95%CI，91.2%-99.4%），严格完全缓解率（sCR）为67%，首次缓解时间为1个月（IQR，0.9-1.0）。

此外，研究发现，随着时间的推移，缓解会加深，在12.4个月的中位随访期内（IQR，10.6-15.2），未达到中位缓解持续时间（DOR）。此外，该产品的中位无进展生存率（PFS）也尚未达到（95%CI，16.8–不可估计）。12个月时无进展生存率为77%（95%CI，66.0%-84.3%），总生存率为89%（95%CI，80.2%-93.5%）。

根据FDA的要求，该申请的决定日期已被延期到2022年2月28日。

这项单臂、开放标签的1b/2期试验纳入的多发性骨髓瘤患者年龄至少为18岁，在筛查时有可测量的疾病，ECOG评分为0分或1分。患者需要接受过3次或3次以上的前期治疗，或对蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）产生双重难治性，并已接受PI、IMiD和抗CD38抗体，且有疾病进展的记录。

如果患者之前接受过CAR T细胞或BCMA靶向治疗，则不纳入分析。

按照相关机构标准进行患者的血液采集。在单采和CAR T细胞输注期间，患者如果有临床适应症，可被允许接受桥接治疗。患者首先接受300 mg/m2环磷酰胺和30 mg/m2氟达拉滨的淋巴滤过化疗，两种药物均每日服用，持续3天。在淋巴滤过化疗开始后5至7天，患者接受单次输注，目标剂量为每千克0.75 x 106 个CAR阳性活T细胞（范围为0.5 x 106-1.0 x 106）。

1b期试验的主要终点是检查不良反应(AEs)的发生率和严重程度。第2阶段的主要终点是总缓解率。两期的次要终点包括严格完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解(VGPR)、中位缓解持续时间、微小残留疾病阴性率、无进展生存期和总生存期。研究人员还评估了药代动力学和药效学标记物。

共有113名患者被纳入试验，所有患者均接受了血液单采。14%的患者因疾病进展（n=2）、退出研究（n=2）或死亡（n=8）而未接受CAR T细胞治疗。共有101名患者接受了淋巴滤过化疗，在这些患者中，有4人停止治疗。

共有97名患者接受了cilta cel治疗；其中29名患者在1b期接受治疗，68名患者在2期接受治疗。1b期的24名患者和2期的59名患者仍在接受治疗。

患者的中位年龄为61.0岁(IQR, 56.0-68.0)， 59%的患者为男性，大多数患者是白人和非西班牙裔或非拉丁裔。此外，24%的患者有基于del(17p)、t(14;16)或t(4;14)存在的高危细胞遗传学特征，13%的患者在筛查时有髓外浆细胞瘤。

患者确诊的中位时间为5.9年（IQR，4.4-8.4），中位前期治疗次数为6次（IQR，4.0-8.0）。84%的患者曾接受过5种药物治疗。此外，84%的患者对泊马度胺（Pomalidomide，Pomalyst）不耐受，65%的患者对卡非佐米（Carfilzomib，Kyprolis）不耐受，99%的患者对抗CD38抗体治疗不耐受。88%的患者为三级难治性，42%的患者为五种药物难治性，99%的患者在接受最后一道治疗时无效。

其他数据显示，在实现完全缓解或更好的患者中，12个月的无进展生存率为85% (95% CI, 72.0%-91.8%)。在实现非常好的部分缓解的患者中，这一比率为62% (95% CI, 42.1%-76.9%)。此外，在预先指定的分析子集中，缓解率是相似的。

在安全性方面，所有患者都经历了毒性反应，包括3级或4级反应。据报告，最常见的不良反应为血液学性质; 3或4级血液毒性包括中性粒细胞减少(95%)、贫血(68%)、白细胞减少(61%)、血小板减少(60%)和淋巴细胞减少(50%)。

在CAR T细胞输注后第1天出现3级或4级细胞减少事件的患者在第30天因淋巴细胞减少（88%）、中性粒细胞减少（70%）和血小板减少（59%）而恢复到2级或以下。

Cilta-Cel是传奇生物自主研发的一款用于治疗成人复发和/或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的靶向BCMA的CAR-T疗法，包含一个4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）细胞疗法目前已被证明是对抗血液类癌症的强大武器。该疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，其原理是将患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫细胞T细胞在体外进行基因重编程，这种被重新编辑的患者T细胞，经过体外培养和改造，重新输入患者身体后，能够识别患者体内癌细胞上的抗原标记物。随后，再利用细胞培养技术扩增这些CAR-T细胞，并将其重新注入患者体内以攻击癌症。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/fda-approves-cilta-cel-for-relapsed-refractory-multiple-myeloma