2022ASCO速递|中国小细胞肺癌患者福音-卢比替定疗效显著！

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医学编辑陈清双

2022-06-08 16:26

已帮助: 549人

近日，2022美国临床肿瘤学会（ASCO）顺利召开，大会汇集了肿瘤科国内外知名专家，共同探讨癌症治疗最新研究，以帮助更多患者获益。来自吉林省肿瘤医院的程教授就“卢比替定作为中国小细胞肺癌患者二线治疗的疗效和安全性：一项1期研究的初步结果”带来口头报告。

卢比替定再度掀起层层浪花

研究背景

基于PM1183-B-005-14试验中小细胞肺癌（SCLC）队列的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年6月15日加速批准卢比替定（Lurbinectedin(Zepzelca)）（一种RNA聚合酶Ⅱ的抑制药）用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)成人患者(pts)。在此，我们报告了1期研究（LY01017/CT-CHN-101），旨在评价卢比替定在中国晚期实体瘤（包括复发性小细胞肺癌）患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK) 特征和初步疗效。

研究设计

在剂量递增阶段，10例晚期实体瘤患者按照经典的3 + 3设计接受卢比替定(2.5-3.2 mg/m²)1小时静脉输注每3周1次（q3wk），在第1周期不进行原发性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防。在剂量扩展阶段，22例一线铂类药物化疗后复发的小细胞肺癌患者接受剂量递增阶段确定的推荐剂量(RD)的卢比替定单药治疗，有或无粒细胞集落刺激因子预防。终点包括安全性(CTCAE v5.0)、耐受性、药代动力学和确认的客观缓解率(ORR；RECIST v1.1)。数据截止日期为2022年1月13日。

研究结果

在接受2.5 mg/m²治疗的前3例患者中未观察到剂量限制性毒性(DLT)，而接受3.2 mg/m²治疗的1/7 例患者在周期1中发生剂量限制性毒性（4级中性粒细胞减少持续≥3天），因此将未接受粒细胞集落刺激因子预防的3.2 mg/m²定义为剂量扩展阶段的推荐剂量。在截止时，22例在剂量扩展阶段接受治疗的小细胞肺癌患者仍在进行中，分别有21例和22例患者可评价疗效和安全性。

在疗效方面，研究者评估的确认客观缓解率为42.9%（9/21，部分缓解）。缓解持续时间 (DOR)待定。

在安全性方面，最常见的3-4级治疗相关不良事件(TRAE)为中性粒细胞减少症(16[72.7%])、白细胞减少症(13[59.1%])、血小板减少症(9[40.9%])、谷丙转氨酶(ALT)升高(4[18.2%])、贫血(3[13.6%])和谷草转氨酶(AST)升高(2[9.1%])。10例患者(45.5%)报告了严重的治疗相关不良事件，包括中性粒细胞减少(5[22.7%])、白细胞减少(4[18.2%])、血小板减少(3[13.6%])、ALT升高(2[9.1%])、AST升高(2[9.1%])、呕吐(2[9.1%])、发热性中性粒细胞减少(1[4.5%])和水肿(1[4.5%])。未报告感染、败血症和海氏法则病例。共有40.9%(9/22)发生给药延迟、31.8%(7/22)发生剂量降低，主要归因于血液学毒性。未因不良反应而停药。未报告治疗相关死亡。

由于不同种族的人体格不同，对药物的反应不同，所以针对中国患者的研究显得尤为重要。推荐剂量(3.2 mg/m²)的卢比替定作为二线治疗在中国小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效、耐受性、安全性。

小细胞肺癌克星卢比替定发展史

小细胞肺癌约占所有肺癌的15% ~17%，由于其较强的侵略性和快速的早期转移复发的特点，是全世界所有恶性肿瘤死亡的主要原因。小细胞肺癌的治疗选择在近几年并没有太多进展，预后较差，获益有限。在这样的背景下，一种新型RNA聚合酶Ⅱ抑制剂卢比替定闪耀登场。

图1 卢比替定化学结构式

临床试验

CALVO 等开展了卢比替定联合多柔比星治疗复发性小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究，以评估该联合用药方案的有效性。研究结果显示，可进行疗效评估的26例患者的客观缓解率为57.7%（95%CI ：36.9%~76.6%），疾病控制率（DCR）为69.2%（95%CI：48.2%~85.6%）。一项Ⅱ期、多中心、标签公开、探索性临床试验( PM1183-B005-14，n = 36)结果显示缓解持续时间，疾病控制率尤其是在“铂敏感”患者的无进展生存期上，无论是卢比替定单药治疗或是联合阿霉素与紫杉醇，均优于拓扑替康。

上市详情

2018年8月美国食品药品管理局（FDA）于授予卢比替定孤儿药称号，同时欧盟和澳大利亚的监管机构也授予其孤儿药称号。2019年12月，PharmaMar和Jazz公司重新签订一项卢比替定的独家商业化发展许可协议。 Jazz公司将获得治疗晚期小细胞肺癌的开发和推广权益，扩大其在肿瘤学领域的产品组合。2020 年 2 月FDA接受了卢比替定的新药申请，并于同年6月批准其上市，用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌成人患者。这是 24 年来，美国 FDA 首次批准化学抗肿瘤药单药治疗小细胞肺癌患者。