在实体瘤、肺癌中，KRAS G12C抑制剂显示出抗肿瘤活性

在一项针对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者I期试验中，KRAS G12C抑制剂sotorasib（AMG 510）显示出可控的毒性和持久的临床益处。

该试验结果已发表在《新英格兰医学期刊》上，肺癌队列的数据也由主要作者德州大学MD安德森癌症中心研究癌症治疗学教授David S. Hong博士发表在2020年ESMO虚拟大会上。

对于KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，sotorasib治疗在所有剂量水平下的真实缓解率均为32.2％，疾病控制率为88.1％。在KRAS G12C突变的大肠癌患者中，缓解率为7.1％，疾病控制率为73.8％。

Hong博士称：“在这项研究中sotorasib耐受性良好，它是第一种在任何癌症中均表现出活性的KRAS抑制剂。尽管结果是早期的，但它是有希望的，特别是在NSCLC中。”

KRAS G12C–突变的癌症和KRAS抑制

Hone博士解释称，KRAS G12C突变的癌症患者的预后较差，大多数参加该试验的患者均不耐受包括化疗和免疫疗法在内的所有标准治疗。

KRAS蛋白在调节细胞生长，增殖和分化的正常细胞信号通路中很重要。KRAS中的某些突变会导致蛋白质的活化形式，从而可能导致癌症异常生长。最常见的突变之一是 KRAS G12C，它发生在大约13％的NSCLC病例和3％至5％的大肠癌病例中。Sotorasib是一种小分子抑制剂，可特异性且不可逆地结合突变KRAS G12C蛋白，从而将其“锁定”在非活性状态。

CodeBreak 100试验

研究人员将多中心、I期、首次对人的CodeBreak 100试验设计为剂量递增试验，用于评估sotorasib在先前经过大量治疗的KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的作用。主要终点是安全性，次要终点包括功效和药代动力学。

该试验共纳入129例患者，其中59例为NSCLC患者，42例为结直肠癌患者，而28例为其他癌症患者。试验参与者为76％的白人，12.4％的亚裔，4.7％的黑人和7％的其他人。中位年龄为62岁，女性占51.2％，男性占48.8％。

在试验中没有观察到剂量限制性毒性或与治疗有关的死亡。共有73例患者（56.6％）经历了任何级别的与治疗相关的不良事件，最常见的是腹泻，疲劳和恶心，而15例患者中有≥3级的不良事件（11.6％）被报告。

在NSCLC患者中，中位缓解时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。在大肠癌患者中，中位缓解时间为6.9个月，中位无进展生存期为4.0个月。

在所有剂量水平上均观察到缓解，在最高剂量下。在NSCLC的患者中，最高剂量960 mg带来35.3％的缓解率和91.2％的疾病控制率。在大肠癌患者中，最高剂量分别达到12％和80％的缓解率和疾病控制率。

在其他癌症患者中，有4例（14.3％）患者为真实部分缓解，而17例（60.7％）患者病情稳定。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中观察到部分缓解。

Hone博士称：“这种抑制剂的下一步措施很多。我们正在努力完成现有的II期试验，并过渡到更大患者人群，以了解真正的益处和毒性。了解sotorasib与其他疗法的最佳组合，也是将其作为一种有效治疗选择的关键下一步。”

参考文献：

https://ascopost.com/news/september-2020/kras-g12c-inhibitor-shows-activity-in-solid-tumors-lung-cancer/