CML药物尼洛替尼对阿尔茨海默病有早期疗效

美国食品和药物管理局（FDA）批准尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（CML），一项新的研究显示，该药物治疗阿尔茨海默病具有安全性和可能的病情改善效果。

概述

资深研究员Charbel Moussa博士说：“尼洛替尼与其他正在开发的治疗阿尔茨海默病的疗法有显著不同，因为它是第一种非抗体的口服药物，能显著降低中枢神经系统的淀粉样蛋白水平。”

“这种药物也是独一无二的，因为已经有大量的安全性数据证明了其在白血病中的安全性[每天服用600mg]，阿尔茨海默病试验结果表明，即使是这种剂量的四分之一（每天150mg）也是阿尔茨海默病的潜在疗法。”华盛顿乔治城大学医疗中心神经内科痴呆和帕金森病实验室神经学副教授兼转化神经治疗项目主任Moussa说。

在美国神经协会ANA2020虚拟年会上发表了这些发现。

尼洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，优先靶向盘状结构域受体（DDR），临床前试验表明尼洛替尼可以穿透血脑屏障，并随后减少β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。

试验设计

为了确定该药在阿尔茨海默病中的安全性和耐受性，Moussa博士及其同事在2017年1月至2018年10月期间招募了37名因阿尔茨海默病导致轻度痴呆的患者，试验为双盲试验，这些患者被随机分为两组，一组每天服用尼洛替尼150mg（n=17），另一组服用相应的口服安慰剂（n=20），为期26周，随后每天服用300mg尼洛替尼或安慰剂，持续26周。

患者平均年龄70.7岁，女性占73%。

试验结果：AD生物标志物减少

在疾病生物标志物方面，与安慰剂组相比，尼洛替尼组的患者在颞叶（-0.08；95%CI，-0.21-0.01；P=.04）和额叶（-0.19；95%CI，-2.29-0.08；P<.001）淀粉样蛋白负荷显著降低。

此外，在6个月时，尼洛替尼组观察到的脑脊液淀粉样蛋白β40（566 ng/mL；90%CI，135-1018；P=.02）和淀粉样蛋白β42（52.1 ng/mL；90%CI，-1.0-121.8；P=.07）含量显著降低。

与安慰剂相比，12个月时，淀粉样蛋白β42进一步降低（73.9 ng/mL；90%CI，14.3-137.9；P=.02）。

此外，MRI显示海马体积损失在12个月时减弱（–27%）。尼洛替尼组在6个月时（-3.07；CI 90%，-5.92-1.18；P=.02）和12个月时（-4.75；CI 90%，-8.03-1.76；P=.01）观察到磷酸化tau181的降低。

Moussa博士说：“值得注意的是，这种药物似乎针对多种病症，包括脑脊液p-tau和脑脊液淀粉样蛋白以及通过PET和多巴胺代谢产生的淀粉样蛋白负荷。”

Moussa解释说，这种效果就像是该药物打开了“垃圾处理机”[激活自噬]，而不是像抗体那样针对单一的有毒蛋白质。

他指出，这项试验规模太小，无法确定临床和认知能力下降的衡量标准的差异，然而，一些令人鼓舞的探索结果提供了线索，应该有助于指导设计更大规模、更长时间的试验，以研究尼洛替尼在阿尔茨海默病中的应用。

作用机制

尼洛替尼组与安慰剂组的简易精神状态检查（MMSE）分数有一点变化，尽管意义不大；尼洛替尼组和安慰剂组在6个月时，阿尔茨海默病评估量表认知（ADAS-Cog）子量表13（迷宫）有显著差异；以及完成任务10到13秒的差异，安慰剂组的错误更多，而尼洛替尼组没有变化。

Moussa博士解释说，由于CNS多巴胺水平增加对执行功能的影响，这些变化可能具有临床意义。

他说，尼洛替尼可能会增强阿尔茨海默病的执行功能，因为大脑额叶的淀粉样蛋白负荷（通过PET）减少，以及调节执行功能的多巴胺传递增强，而执行功能在阿尔茨海默病的不同阶段受到严重影响。

Moussa博士说，两组在疾病进展的测量上没有发现差异；但是，在疾病早期（MMSE 22-30）进行干预和延长治疗时间可能会改善治疗结果。

尽管尼洛替尼被确定为安全且耐受性良好，但有一个显著的不良反应，易怒和烦躁的情绪波动，报告显示，在300mg剂量组中，多达70%的患者出现这种不良反应，而安慰剂组为0（P=.001）。

然而，Moussa博士说，150mg组在基线检查到6个月之间没有出现情绪波动或行为改变，表明150mg应该是正在进行的阿尔茨海默病试验的最佳剂量。

心血管风险黑框警告

值得注意的是，FDA对尼洛替尼有黑框警告，每日服用600mg高剂量的CML患者存在QT间期延长和猝死风险，在0.3%的患者中观察到。

Moussa博士说，由于这种风险，QTc间期延长或其他心血管疾病的患者被排除在目前的试验之外，试验中未出现这些心脏效应。

他说：“累计起来，在阿尔茨海默病和帕金森病试验中，超过2000名患者在长达27个月的时间内没有出现任何心脏效应或QT间期延长，这表明直到300mg的剂量是安全的。”

Moussa博士说：“重要的是，在白血病中，尼洛替尼可能会由于抑制酪氨酸激酶阿贝尔森（Abelson）而引起心脏效应，但在每天服用150-300mg较低剂量的阿尔茨海默病和帕金森病患者体内，我们没有发现阿贝尔森抑制作用。”

Moussa博士进一步解释说，尼洛替尼与DDR-1的作用强度和选择性比阿贝尔森高20倍。

“因此，较低剂量的尼洛替尼，150mg或300mg，会抑制DDR-1（DDR-1在阿尔茨海默病和帕金森病患者的大脑中被激活），而不是阿贝尔森，从而避免心脏效应。还需要做更多的试验来证明尼洛替尼的安全性。”

研究小组目前正在准备一项大型、多中心3期试验，包含800至1000名患者，以研究尼洛替尼在早期阿尔茨海默病中的安全性和有效性，招募工作预计将于2021年年中开始。

参考文献： https://www.medscape.com/viewarticle/939420#vp_1