克唑替尼在MET改变的非小细胞肺癌中的活性尚未确定

试验发现

虽然克唑替尼（crizotinib，Xalkori）治疗ROS1融合阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的显著活性在最近的系统回顾和荟萃分析中得到了证实，但这种小分子抑制剂在MET改变疾病患者中的疗效仍然未知。

一些临床试验已经评估了克唑替尼在MET改变和ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，但是ROS1融合或MET改变的阳性与克唑替尼的临床活性之间的关系以及这些患者的预后仍然不一致。荟萃分析旨在探讨这两组患者的治疗效果。

试验数据

在来自PubMed和Web of Science的711个克唑替尼数据搜索结果中，选择了20项研究进行综述，其中包括719名晚期NSCLC患者。在所有研究中，克唑替尼的初始剂量为250毫克，每天两次，疗效和疗效数据通过RECIST分类进行评估。16项研究报告了克唑替尼对ROS1改变患者的疗效，而6项研究报告了MET改变患者的治疗反应。

在4.2%的ROS1融合阳性人群中观察到完全缓解（CRs）（95%CI为1.9-6.4），部分缓解（PRs）为71.2%（95%CI为65.3-77.1），稳定疾病（SD）为13.4%（95%CI，9.7-17.0）。进行性疾病（PD）在ROS1改变的患者中占5.8%（95%可信区间，3.8-7.8）。合并疾病控制率（DCR）为93.2%（95%CI，90.8-95.5），合并ORR为77.4%（95%CI，72.8-82.1）。

ROS1融合试验组的中位无进展生存期（PFS）为14.5个月，范围为5.5至22.8个月。在大多数研究中，总体生存率（OS）没有达到中值，但在那些有OS数据的研究中，中值为32.6个月（范围17.2-51.4）。

在MET改变人群中，CRs和PRs的合并比例分别为3.1%（95%CI，0.5-5.7）和39.3%（95%CI，25.8-52.7）。SD患者占36.9%（95%CI，28.6-45.1），PD为17.5%（95%CI，7.4-27.7）。DCR为78.9%（95%CI，70.3-87.4），ORR为40.6%（95%CI，28.3-53.0）。

中位PFS为5.2个月（范围为2.4-7.3），中位OS为12.7个月（范围为5.4-31.0）。然而，MET改变患者的存活数据不足以进一步分析。

与克唑替尼相关的最常见不良事件（AEs）包括损伤43.7%，水肿42.9%，疲劳40.1%，其次是胃肠道症状，如恶心（39.7%）、呕吐（36.2%）和腹泻（36.9%）。最常见的3级以上严重不良事件为中性粒细胞减少（5.7%）和转氨酶升高（4.2%）。

试验结果

总的来说，与接受platinum-pemetrexed化疗的患者相比，具有ROS1融合的NSCLC患者使用克唑替尼的缓解率有显著改善。ROS1阳性NSCLC中最常见的变异体是CD47，但是ROS1阳性亚组间存活结果的评估结果表明，不同患者组之间没有统计学差异。

研究人员还注意到，对克唑替尼的缓解往往发生在早期，大约50%的患者在2个疗程后有客观缓解。然而，这些对最初治疗的剧烈反应往往是短暂的，因为获得性抗药性通常在这个人群的某个时候形成。约50%的患者在随访结束时病情恶化或死亡。

对克唑替尼耐药的一个潜在解释可能是基线突变的变异。ROS1基因重组可与其他突变同时发生，如EGFR、ALK或TP53，但ROS1融合与较好的预后相关，根据一项真实世界的分析，研究了使用ROS1蛋白抑制剂治疗的ROS1重组NSCLC患者的伴随突变。该研究最终证明伴随突变可能会恶化该人群的PFS。然而，需要更多的研究来探索这类患者群体对克唑替尼的耐药机制。

若干Ⅲ期临床试验表明，对这个患者群体使用克唑替尼的结果令人沮丧，但这些试验并没有特别针对MET外显子14改变的肿瘤。分析结果表明，与ROS1融合治疗MET改变的患者相比，该药物有较低的缓解率和较短的存活期。

不良事件的高发生率也可能限制了该药在MET阳性NSCLC人群中的使用，但研究作者对ROS1组和MET组之间的疗效差异提出了一些潜在的解释。例如，两组的激活机制不同，而ROS1融合可能通过MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和Src同源区域2区域（包含phosphase-1和2）发出肿瘤发生的信号，以促进细胞生长和存活。在含有MET突变的肿瘤中，MET外显子14突变阻止泛素化，从而进一步促进MET蛋白的稳定。MET外显子14阳性的NSCLC与ROS1阳性的NSCLC的临床病理特征不同。

在对MET改变的非小细胞肺癌患者进行分析的研究中，在缓解率和存活率方面异质性水平是显著的，而且以前有报道说，高水平的MET扩增更有可能对克唑替尼产生反应。

本报告的研究结果对ROS1或MET阳性的晚期NSCLC患者都是鼓舞人心的。尽管这项分析的数据进一步支持了使用克唑替尼治疗ROS1融合的晚期非小细胞肺癌患者，但仍需要更多的研究来了解其对MET改变疾病患者的影响。其他酪氨酸激酶抑制剂的后续研究将对该患者人群优化。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/crizotinib-activity-in-met-altered-non-small-cell-lung-cancer-undetermined