Infigratinib具有治疗化疗难治性FGFR2+胆管癌的临床活性

试验发现

美国临床肿瘤学会（ASCO）2021胃肠道癌症研讨会发布的结果显示，在一项2期临床试验中，口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）infigratinib治疗肿瘤中含有FGFR2融合的化疗难治性胆管癌患者，除了安全可控外，还具有良好的抗癌活性。

在108例晚期/转移性胆管癌患者中，根据盲法独立评价（BIR），该TKI的客观缓解率（ORR）为23.1%（95%CI，15.6%-32.2%）。ORR包括1个完全缓解和24个部分缓解；66名受试者在药物治疗下病情稳定，11名受试者病情进展。中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月（95%CI，0.9-19.1）。

“Infigratinib是一种口服的FGFR1-3选择性TKI，对含有FGFR2融合的化疗难治性胆管癌表现出有临床意义的活性，”德州大学MD安德森癌症中心癌症医学部胃肠道肿瘤医学系教授兼主要研究作者Milind Javle在口头介绍资料时说。“作为二线和二线以上治疗，infigratinib是这些患者的一种新的治疗选择。”

大约14%的肝内胆管癌患者有FGFR融合的肿瘤，二线化疗对这些患者的疗效有限。然而，先前的试验表明，infigratinib治疗这些畸变的肿瘤表现出初步活性。例如，2期试验（NCT02150967）的结果显示，在FGFR突变的晚期疾病患者中，infigratinib引起的ORR为14.8%，疾病控制率（DCR）为75.4%。值得注意的是，仅对于FGFR2融合的患者，这些比率分别为18.8%和83.3%。

2期试验

这项开放标签的2期试验纳入了140例不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者出现病情进展，或对吉西他滨化疗不耐受。所有参与者都必须进行FGFR基因融合或重排才能入选。

患者被分配到3个试验组中的1个：FGFR2基因融合或重排的患者入选1组（n=120），FGFR1和FGFR3基因融合或重排和/或FGFR突变的患者入选2组（n=20），而那些FGFR2基因融合的患者，在先前使用infigratinib以外的选择性FGFR抑制剂治疗后出现病情进展的患者入选3组（n=20）。

患者在28天的治疗周期中接受单剂infigratinib治疗，每日剂量125 mg，持续21天。试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键的次要终点包括无进展生存期（PFS）、DCR、最佳总体缓解（BOR）、总体生存期（OS）、安全性和药代动力学。

2021年胃肠道癌症研讨会期间的结果集中在1组，共纳入122名患者；14名患者不被纳入分析，因为他们有其他基因突变，如FGFR1/3。共有108名FGFR2融合或重排的患者被纳入方案定义的分析人群。在这些患者中，107例接受过吉西他滨的治疗，88例有FGFR2融合，20例有FGFR2基因重排。

在数据截止时，96名患者已经停止了研究药物的治疗。大多数（n=67）因出现病情进展而停药，15例因出现毒性而停药，9例因临床进展而停药。此外，3例因患者决策而停药，1例死亡，1例失访。截止数据时，共有12名患者仍在接受infigratinib治疗。

Javle表示，试验受试者的中位年龄“相对较低”，为53岁。大多数患者（62%）是女性。此外，72.2%的患者是白人，10.2%是亚洲人，3.7%是黑人或非裔美国人，13.9%是其他人群或未知人群。大多数患者在试验开始时的ECOG体力状况为1（57.4%；n=62）和IV期疾病（99.1%；n=107）。不到70%的患者有肺转移，57.4%的患者有淋巴结转移，25.9%的患者有骨转移。

其他结果显示，BOR为34.3%（95%CI，25.4-44.0），使用infigratinib的中位缓解持续时间为3.6个月（范围1.4-7.4）；使用infigratinib的DCR为84.3%（95%CI，76.0-90.6）。根据研究者的评估，确认ORR为30.6%，中位缓解期为6.0个月（范围为5.2-9.0）。

此外，根据BIR，这些患者的中位PFS为7.3个月（95%CI，5.6-7.6），4个月PFS率为75.2%（95%CI，65.2-82.7）。中位OS为12.2个月（95%CI，10.7-14.9）。

接受过1次以下既往治疗的患者的ORR为34.0%（95%CI，21.2-48.8），而接受过2次以上既往治疗的患者的ORR仅为13.8%（95%CI，6.1-25.4）；这意味着接受过1次以下既往治疗的亚组的BOR更高，为42.0%（95%，28.2-56.8）和27.6%（95%CI，分别为16.7-40.9）。此外，接受较少既往治疗的患者的DCR为88.0%（95%CI，75.7-95.5），而接受2次以上既往治疗的患者的DCR为81.0%（95%CI，68.6-90.1）。

使用infigratinib的大多数毒性严重程度为1级或2级；发现这些不良反应（AE）是可逆的且易于治疗。最常见的不良事件是机制性的，包括磷酸钙稳态（85.2%）、组织钙化（2.8%）、病理性骨折（0.9%）、血管钙化/矿化（0.9%）和眼部疾病（70.4%）。中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离样事件发生率为16.7%。

Infigratinib目前正在3期试验（NCT03773302）的探索阶段，该试验正在评估其安全性和有效性，并与标准治疗方案吉西他滨或顺铂比较，用于治疗FGFR2基因融合或易位的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/infigratinib-promotes-clinical-activity-in-patients-with-chemo-refractory-fgfr2-cholangiocarcinoma