TKI联合疗法有望克服EGFR+、MET扩增型NSCLC的MET耐药

在EGFR突变、MET扩增或过度表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，沃利替尼（Savolitinib，AZD6094）与奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）联合使用可以克服MET耐药性，并且那些先前使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后疾病进展的患者也可以收益。在新加坡举办的2020年世界肺癌会议上公布了这些来自1b期TATTON试验（NCT02143466）扩展队列的最终分析结果。

试验结果

在该试验的B部分，有3个队列，结果显示，队列1（患者先前接受过第三代EGFR TKI）的总缓解率（ORR）为33%（95%CI，22%-46%）。队列2（患者未接受过第三代EGFR TKI，T790M阴性）的ORR为65%（95%CI，50%-78%）。

队列3（患者未接受过第三代EGFR TKI，T790M阳性）的ORR为67%（95%CI，41%-87%）。总的来说，B部分的ORR为68%。

最后，试验D部分（患者未接受过第三代EGFR TKI，T790M阴性）的ORR为62%（95%CI，46%-76%）。

试验B部分中，队列1-3的中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月（95%CI，4.1-7.7）、9.1个月（95%CI，5.5-12.8）和11.1个月（95%CI，4.1-22.1），总的中位PFS为7.6个月（95%CI，5.5-9.2）。在试验D部分，中位PFS为9.0个月（95%CI，5.6-12.7）。

该疗法在该人群中是安全的。

主要作者、韩国国家癌症中心的医学肿瘤学家Ji-Youn Han博士在展示数据时说“奥希替尼+沃利替尼总体上耐受性良好。与600mg的剂量相比，D部分的300mg剂量具有类似的抗肿瘤活性和稍微改善的安全性。”

虽然EGFR TKI通常被推荐用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者，但可能会出现耐药性。初步数据表明，第三代口服EGFR TKI奥希替尼联合口服MET TKI沃利替尼可能能够克服MET扩增/过度表达对EGFR TKI的耐药性。

试验设计

在该4部分、开放标签、多中心、1b期TATTON试验的扩展队列中，研究人员检查了在这一患者群体中，奥希替尼联合沃利替尼的安全性和有效性。

要加入试验，患者必须年满18岁，日本患者需要年满20岁。此外，患者必须被诊断为局部晚期或转移性EGFR突变型NSCLC。MET过度表达或扩增需要通过荧光原位杂交、免疫组织化学或下一代测序和回顾性中心确认来证实。世界卫生组织表现状态需为0或1。

根据基于体重的剂量，B部分患者每天服用80mg奥希替尼，联合每天服用600mg（n=130）或300mg（n=8）沃利替尼。D部分患者（n=42）服用与B部分患者相同剂量的奥希替尼，但每天服用300mg的沃利替尼。

该试验的主要终点是评估该联合用药的安全性和耐受性，关键次要终点包括ORR、PFS和药代动力学。数据截止日期是2020年3月4日。

其他结果

额外的数据显示，B部分49%的患者接受该联合疗法后，经历了部分缓解（PR）。34%的患者疾病稳定（SD），8%的患者疾病进展（PD），9%的患者无法评估。在这些队列中，该联合疗法的疾病控制率（DCR）为83%，中位缓解持续时间（DOR）为9.8个月（95%CI，6.9-12.9）。

此外，D部分62%的患者出现PR，31%的患者出现SD，2%的患者出现PD，5%的患者无法评估。D部分的DCR为93%，中位DOR为9.7个月（95%CI，4.5-14.3）。

此外，Han博士解释说：“沃利替尼和奥希替尼的药代动力学数据与TATTON试验和以前临床试验中其他患者群体的数据相当一致。”

安全性

关于安全性，几乎所有B部分和D部分患者都经历了任何级别的不良反应（AE；分别为100%和98%）。B部分和D部分导致死亡的AE发生率均为5%。B部分中最常见的严重AE包括肺炎（5%）、过敏反应（4%）、气胸（4%）、发热（4%）和呼吸困难（4%）。在D部分，常见的严重AE包括肺炎（10%）、肺栓塞（5%）、过敏反应（2%）、气胸（2%）、药物过敏（2%）和腹泻（2%）。

在B部分，与沃利替尼相关的最常见3级或以上AE包括中性粒细胞计数减少（7%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（6%）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5%）。在D部分，这包括药物过敏（7%）、腹泻（5%）、全身性水肿（5%）和肌痛（5%）。

在B部分，与奥希替尼相关的3级或以上AE包括中性粒细胞计数减少（6%）、ALT升高（4%）和AST升高（4%）；在D部分，这包括腹泻（5%）、药物过敏（5%）和肌痛（5%）。

其他

将在全球2期SAVANNAH试验（NCT03778229）和2期生物标志物导向的ORCHARD试验（NCT03944772）中，进一步探索奥希替尼联合沃利替尼在该患者群体中的疗效。

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/tki-combination-shows-promise-against-met-resistance-in-egfr-met-amplified-nsclc