HER3导向抗体疗法可能是EGFR+ NSCLC的有效治疗方法

根据1期试验（NCT03260491）的结果，抗体药物偶联物（ADC）patritumab deruxtecan（U3-1402）在预先治疗的转移性或不可切除性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中诱导了具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性。

试验数据

2020年世界肺癌大会期间展示的这些数据表明，该HER3导向的药物按照5.6mg/kg的推荐扩大剂量给药，由盲法独立中心审查确认的客观缓解率为25%（n=14；95%CI，14.4%-38.4%），其中包括2%的完全缓解率（n=1）和23%的部分缓解率（n=13）。疾病稳定率为45%（n=25）。

结果来自2020年4月30日的数据截止日期，在那时，57名来自试验剂量递增和剂量扩大部分的EGFR突变疾病患者接受了patritumab deruxtecan治疗，其中56名患者可评估反应。

主要研究作者、纪念斯隆凯特琳癌症研究中心医疗肿瘤学家Helena A. Yu博士及其同事写道：“中位随访5个月，在这一重度预治疗的患者群体中，观察到了早期抗肿瘤活性。这些数据支持在无可用靶向疗法的患者群体中，进一步研究该HER3导向的ADC。”

Patritumab Deruxtecan

HER3在超过80%的EGFR突变型NSCLC中表达，其过度表达与不良预后相关。

Patritumab deruxtecan是一种新型的HER3导向ADC，由单克隆抗体patritumab、一个基于四肽的连接体和一个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。

试验设计

1期试验包括剂量递增和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）治疗后疾病进展或厄洛替尼（erlotinib，Tarceva）、吉非替尼（gefitinib，Iressa）或阿法替尼（afatinib，Gilotrif）治疗后T790M阴性的转移性或不可切除性EGFR突变型NSCLC患者，每3周接受5.6mg/kg的patritumab deruxtecan。在剂量扩展阶段，至少接受过一次EGFR TKI治疗和至少接受过一次铂类化疗的转移性或不可切除性EGFR突变型NSCLC患者，每3周接受5.6mg/kg的patritumab deruxtecan。

该试验的主要终点是评估patritumab deruxtecan的抗肿瘤活性。次要终点是评估该药物的安全性和耐受性。

患者之前接受过的治疗晚期或转移性疾病的疗法的中位数为4（范围1-9）。之前的疗法包括奥希替尼（n=49；86%）、另一种EGFR靶向疗法（n=3；5%）、铂类化疗（n=51；90%）和抗PD-1/PD-L1疗法（n=23；40%）。约半数患者（n=27；47%）有中枢神经系统转移史。

试验发现

其他数据显示，疾病控制率为70%（n=39；95%CI，55.9%-81.2%）。中位显效时间为2.0个月（范围1.2-2.8），中位缓解持续时间为6.9个月（范围3.0-7.0）。

在安全性方面，patritumab deruxtecan继续展示了可控的安全性。最常见的3级或以上治疗引起的不良反应（TEAE）是血小板减少（n=16；28%）和中性粒细胞减少（n=11；19%）。

与停药（9%）相关的TEAE包括疲劳（n=2）、食欲减退（n=1）、间质性肺病（ILD；n=1）、肺炎（n=1）和上呼吸道感染（n=1）。没有因血小板减少或中性粒细胞减少而导致的停药。

独立中央审查委员会确定3例（5.3%）ILD事件与治疗有关。无治疗相关TEAE导致的死亡。

大会上发表的一项探索性生物标志物分析显示，几乎所有可评估的患者肿瘤（n=43）在基线时都表达了HER3膜。中位膜H评分为180（范围2-280，总分300）。

此外，在患者预处理的肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）中发现了异质性EGFR TKI耐药机制。在具有不同TKI耐药机制的患者中报告了临床反应，包括EGFR T790M突变（53%）、MET扩增（8%）、ERBB2（HER2）突变（4%）、BRAF融合、EGFR C797S突变和PIK3CA突变。

其他突变包括HER3突变（2%）、HER4突变（8%）、CDKN2A突变（6%）和NTRK2突变（2%）。

所有检查的患者样本显示，使用patritumab deruxtecan治疗后，ctDNA中EGFR激活突变减少。在第3周或第6周时，出现确认的临床反应的患者更有可能清除ctDNA中的EGFR激活突变。未能清除ctDNA中EGFR激活突变与疾病进展相关。

总结

Dana Farber癌症研究所Lowe胸科肿瘤中心主任Pasi A. Jänne博士说：“这些数据让我们深刻了解了关于HER3导向疗法如何与先前接受过治疗的NSCLC肿瘤相互作用，这些肿瘤具有不同的EGFR TKI耐药机制，包括与EGFR不直接相关的机制。虽然在patritumab deruxtecan疗法中发现了HER3高表达水平与临床活性之间存在关联，但需要对本试验和其他试验进行更多的分析，以更好地了解HER3表达在患者最佳选择中的作用。”

2期HERTHENA-Lung01试验（NCT04619004）计划于2021年初启动，将评估单药patritumab deruxtecan在EGFR TKI和铂类化疗治疗失败患者中的疗效。

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/her3-directed-antibody-therapy-may-be-an-effective-strategy-in-egfr-nsclc