EGFR/RET-TKI联合治疗获得性RET融合EGFR+NSCLC表现出活性

通过对具有获得性RET奥希替尼耐药性的EGFR突变型NSCLC患者进行系统分析，发现奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）和selpercatinib（Retevmo）联合治疗对获得性RET融合EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者是一种有效的治疗方案。

了解奥希替尼耐药性

对奥希替尼的多重耐药机制先前已被证实，包括EGFR C797X、L718Q和S768I点突变和EGFR扩增。最近发现了MET和HER2扩增等次级基因耐药机制。EGFR突变NSCLC患者也可发生BRAF V600E次级突变，40%-50%奥希替尼耐药人群的耐药机制尚不明确。

RET和ALK基因融合也已被证实，后续病例报告显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合RET或ALK-TKI治疗具有耐药机制的患者可诱导缓解。约5%的EGFR突变NSCLC患者出现RET融合，这些患者对奥希替尼产生了耐药性，并且奥希替尼和普拉替尼（pralsetinib，Gavreto）的联合治疗能够明显引起缓解。

另一种用于RET融合阳性NSCLC的RET抑制剂是selpercatinib，最近已获FDA批准用于治疗该类患者。在1/2期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）（该试验支持FDA的该项批准）中，服用selpercatinib患者的总缓解率为85%，1年无进展生存率（PFS）为75%。这让Dana Farber癌症研究所的Julie Rotow领导的研究人员相信该药与奥希替尼联用可能对缓解耐药性有效。

奥希替尼联合selpercatinib治疗奥希替尼耐药性

该分析中的患者数据来自selpercatinib同情用药访问计划，包括单一患者协议、命名患者协议和扩展访问计划。患者按照个体化治疗方案接受治疗，按推荐剂量，每日服用80mg的奥希替尼，同时服用80mg的selpercatinib，每日两次。值得注意的是，纳入分析的50%以上的患者接受了FDA批准的selpercatinib单药剂量。

所有患者均有获得性RET奥希替尼耐药性EGFR突变的NSCLC，并进行回顾性评估。Rotow等人还完成了对患者数据的审查，确定临床预后，包括RECIST v1.1规定的缓解、治疗持续时间、耐受性和所需剂量调整的次数。

共对12名患者进行了分析，其中11名患者的安全性可评估，10名患者的缓解可评估。在基线检查时，患者的中位年龄为62岁（范围33-78岁），多数为女性（55%），从不吸烟（73%）。在先前的治疗方面，55%的患者先前接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗。基线检查时，通过组织活检在64%的患者中检测到RET融合，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）在36%的患者中检测到RET融合。在患者中发现的RET融合基因组包括NCOA4和CCDC6，各占36%，KIF5B占18%，RUFY2占9%。

在接受评估的患者中，使用奥希替尼联合selpercatinib治疗的客观缓解率为50%。部分缓解率为50%，疾病稳定率为30%，疾病控制率为80%。中位缓解深度为-43%。值得注意的是，1例EGFR缺失19阳性的NSCLC和获得性CCDC6-RET融合的患者在持续39个月的治疗后仅2个月就达到了放射学缓解。

试验中的患者接受selpercatinib的中位治疗期为7.4个月（95%CI，6.1至未达到[NR]）。接受奥希替尼和selpercatinib的患者的中位治疗持续时间为11个月（95%CI，7.4-NR）。

在试验人群中，奥希替尼联合selpercatinib的安全性总体上表现为耐受性良好。发生的不良事件（AEs）与单独使用两种药物的情况一致。有一位患者因肺炎而中止治疗。观察到两种试验药物的使用剂量减少，其中一种是对selpercatinib有严重过敏反应（2级），另一种是osimertinib的毒性，包括QT延长（3级）、腹泻（1级）和肌无力（2级）。出现严重不良事件，但与研究药物无关，包括肺部感染（5级）、呕吐（3级）、胸腔积液（2级）、头痛和呼吸困难，以及肝毒性（1级）和恶心。

观察到的3级治疗相关不良事件为高血压、QT延长、中性粒细胞减少、白细胞减少，各有1例。

尽管该联合疗法在EGFR突变的NSCLC和获得性RET融合患者中具有活性和安全性，但本试验的数据表明该联合疗法可能无法克服耐药性。试验中的一名患者在接受11个月的奥希替尼联合selpercatinib治疗后进行了获得性耐药的基因组机制评估。分析揭示了异质性耐药机制，包括第二位点耐药突变。Rotow等人在2020年世界肺癌大会的一次报告中指出，联合治疗观察到的第二位点突变与单一治疗观察到的相同。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/egfr-ret-tki-combination-active-against-egfr-nsclc-with-acquired-ret-fusion