阿伐普替尼（Avapritinib）简介 通用名：阿伐普替尼 商品名：Ayvakit 全部名称：阿伐普替尼，阿伐普利尼，阿伐替尼，Avapritinib，Ayvakit，BLU-285 适应症： 专门用于患有不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)且具有血小板源性生长因子受体的成年人α(PDGFRA)外显子18突变。 用法用量： 建议的剂量是每天一次在空腹中一次口服300mg，至少在饭前一小时和饭后两小时。 不良反应： 常见副作用：水肿(肿胀)，恶心，疲劳 / 虚弱(身体异常虚弱或缺乏精力)，认知障碍，呕吐，食欲下降，腹泻，头发颜色变化，流泪(泪液分泌)增加，腹痛，便秘，皮疹和头晕。 禁忌： 无。 注意事项： 阿伐普替尼可能引起颅内出血，在这种情况下，应减少剂量或停用药物。阿伐普替尼还可引起中枢神经系统影响，包括认知障碍，头晕，睡眠障碍，情绪障碍，言语障碍和幻觉。如果发生这种情况，则取决于严重程度，应停用阿伐普替尼，然后在改善时以相同或减少的剂量重新使用阿伐普替尼，或永久停药。 孕妇使用阿伐普替尼可能对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。此外，医护人员应告诉具有生殖能力的女性，以及有生殖能力的男性，在使用阿伐普替尼治疗期间以及最终剂量后的6周内要使用有效的避孕方法。 中枢神经系统（CNS）的影响：CNS的不良反应包括认知障碍，头晕，睡眠障碍，情绪障碍，言语障碍和幻觉。根据严重程度，以相同剂量继续使用AYVAKIT，停药，待改善后以相同或减少剂量恢复使用，或永久停药。 贮藏： 储存在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内进行偏移 作用机制： AYVAKIT是酪氨酸激酶的抑制剂，可靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及多个KIT外显子11、11 / 17和17突变体。 该药物是唯一经FDA批准的1型GIST抑制剂，可通过与ATP结合位点结合来防止KIT和PDGFRA突变。 AYVAKIT抑制与GIST相关的各种KIT和PDGFRA突变，包括针对与当前批准的疗法耐药相关的激活环突变的有效临床活性。 阿伐普利尼的其他靶标包括野生型KIT，PDGFRB和CSFR1。 安全与疗效： 在一项小型临床试验中，阿伐普利尼获得了FDA批准，因为PDGFRA外显子18突变的参与者，有84%的患者缩小或完全消失，另有12%的肿瘤停止生长，对这部分患者来说意义重大!并且avapritinib的治疗反应是持久的。开始治疗一年后，对avapritinib有反应的肿瘤中有74%仍未进展，参加试验的一年后有90%的试验参与者还活着。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/645c887c-8cd4-4623-8da9-ac223d71a8b9/spl-doc?hl=Avapritinib

瑞派替尼（Ripretinib）简介 通用名：瑞派替尼 商品名：Qinlock 全部名称：瑞派替尼，Ripretinib，Qinlock 适应症： 用于治疗接受过包括伊马替尼在内的三种或更多种赖氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成年患者。 用法用量： 150 mg，每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。 不良反应： 恶心、呕吐、胃痛、食欲不振、腹泻、便秘、疲倦、肌肉疼痛、头发稀疏、脱发、血液检查异常、手或脚上有严重皮疹 禁忌： 尚不明确 注意事项： 瑞派替尼可能影响男性的生育能力，从而影响生育能力。 有时同时使用某些药物并不安全。有些药物可能会影响您服用的其他药物的血药浓度，这可能会增加副作用或使药物的疗效降低。服用前告知医生正在吃的其他药物。 贮藏： 常温下保存。 作用机制： 瑞派替尼是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。 安全与疗效： INVICTUS研究是一项双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究双盲阶段，既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者以2:1随机接受瑞派替尼150mg每日1次或安慰剂治疗。经盲法独立审查中心确定患者疾病进展后，进入开放研究阶段，安慰剂组患者在疾病进展后可以交叉至瑞派替尼150mg每日1次组进行治疗。研究的主要终点为根据MRECIST1.1标准评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、生活质量（QOL）和安全性等。 INVICTUS结果显示，瑞派替尼中位PFS为6.3个月，而安慰剂组中位PFS是1.0个月。进一步分析安慰剂组中交叉接受瑞派替尼治疗和未接受瑞派替尼治疗的患者，交叉治疗可以带来显著的OS获益，两组中的OS分别为11.6个月和1.8个月。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/9f18e462-03dd-4296-a02a-a0577e3ee78d/spl-doc?hl=Qinlock

拉罗替尼（LOXO101）简介 通用名称：拉罗替尼 商品名称：Laronib 全部名称：拉罗替尼，Vitrakvi ，larotrectinib，LOXO101，Laronib 适应症： 本品适用于以下患者治疗： 患有实体肿瘤的成人和儿童患者，需要有NTRK基因融合（NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合）。 拉罗替尼是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。 用法用量 本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定是否具有NTRK基因融合。 TRK融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法，包括使用新一代测序技术（NGS）和荧光原位杂交（FISH）对NTRK基因融合进行鉴定。肿瘤中存在NTRK基因融合的患者适合被选择接受Larotrectinib治疗。 推荐剂量 成人使用剂量： Vitrakvi通常每天2次,口服100mg。 整个吞下Vitrakvi胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。 与食物或不与食物同服。 如果您在服用一剂Vitrakvi后呕吐，按照预定时间服用下一剂。 长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。 儿童使用剂量: 儿童患者口服100毫克/m2，每日2次(每次最大剂量为100毫克)。 体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次。 与或不与食物同服。 目前尚不清楚Vitrakvi对1个月以下的儿童是否安全有效。 因不良反应调整剂量 出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。 副作用及不良反应 Vitrakvi最常见的副作用包括：疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。 大多数患者（93％）发生1级或2级不良反应（AE）。没有治疗相关4级AE，最常见的治疗相关3级AE包括：ALT或AST上升（5％），贫血（2％），中性粒细胞计数减少（2％），恶心（2％）和头晕（2％）。 常见问题 1.神经系统问题；如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或永久停止Vitrakvi。 2.肝脏问题；您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或永久停止 3.怀孕或计划怀孕，Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施（避孕）。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。 4.母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。 5.告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。 保存： 胶囊在室温下保存（20˚C至25˚C） 将口服溶液储存在（2°C至8°C）的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。 治疗效果： 根据FDA公布数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上。 美国FDA：“精准抗癌，有效率高达75%”！ 2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表的一项关于抗癌药Vitrakvi（又名larotrectinib）的3项安全性，和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的总体有效率为75％。这项结果随后也被FDA所证实。 紧接着，2018年10月举行的欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上，一项关于抗癌药Vitrakvi治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人，及儿童患者的临床数据显示：总缓解率：80%，部分缓解率：62%，完全缓解率：18%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd/spl-doc?hl=larotrectinib

格列卫（Imatinib）简介 通用名称：格列卫 商品名称：甲磺酸伊马替尼片 全部名称：格列卫,伊马替尼,Imatinib,Gleevec,veenat 适应症： 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。 用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。 　　用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。 　　用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。 　　用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者 　　用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。 　　用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。 用法用量： 规格：100mg*120粒 400mg*30粒 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。 　　甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。 　　通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 　　不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。 　　应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。 　　Ph+CML患者的治疗剂量 　　成人 　　对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日，急变期和加速期患者为600㎎/日。 　　对于WBC]50000/μl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。 　　只要有效，就应持续用药。 　　没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日，或从600㎎/日增加到800㎎/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。 　　3岁以上儿童及青少年 　　目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。 　　本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。 　　依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260㎎/m2(最大剂量：400㎎)、加速期和急变期340㎎/m2(最大剂量：600mg)制订儿童患者的每日推荐剂量．计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克．12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。 　　尚无3岁以下儿童治疗的经验。 　　Ph+ALL患者的治疗剂量 　　对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600㎎/日。 　　GIST患者的治疗剂量 　　对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日。 　　在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日或800 ㎎/日。 　　对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。 　　对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400 ㎎/日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。 　　HES/CEL患者的用药剂量 　　本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 　　对于证明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100 ㎎/日剂量增至400 ㎎/日。 　　ASM患者的用药剂量 　　本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 　　无D816V c-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c—Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。 　　伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100㎎剂量增至400 ㎎。 　　MDS/MPD患者的用药剂量 　　本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。  　　成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400㎎/日。 　　DFSP患者的治疗剂量 　　本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 　　成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400㎎/日。需要时剂量可升至每日800㎎。 　　出现不良反应后剂量的调整 　　如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 　　严重肝脏毒性时剂量的调整 　　如胆红素升高]正常范围上限3倍或转氨酶升高]正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 　　以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400㎎减少到300㎎,或从600mg减少到400㎎或从800㎎减少至600㎎；儿童和青少年从260㎎/m2减少到200㎎/m2或从340㎎/m2减少到260 ㎎/m2。 　　中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整 　　Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL(起始剂量600㎎/日，或儿童和青少年340㎎/m2/日)：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0．5 ×109/L和/或血小板<10×109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m[sup]2[/sup]/日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300㎎/日；或儿童和青少年200㎎/m2/日。 　　CML慢性期及GIST患者(起始剂量400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日)：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×10[sup]9[/sup]/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400㎎/日或儿喜和青少年260㎎/m2/日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),治疗中断后的重新治疗剂量减至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m2/日。 　　HES/CEL(起始剂量为100㎎/日)： 　　当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板，50×109/L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。 　　ASM(起始剂量100 ㎎/日)： 　　当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。 　　HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为400㎎/日)： 　　当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量400㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),重新治疗剂量应减少至300㎎。 　　DFSP(剂量800㎎/日) 　　当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量600㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞[1.0 × 109/L和/或血小板[50×109/L),重新治疗剂量应减少至400mg 　　肝功能损害患者的剂量 　　轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400㎎/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素]正常范围的3倍)使用剂量为400㎎/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。 　　肾功能衰竭患者的剂量 　　伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。 　　老年患者的剂量 　　对老年患者没有特别的调整剂量。 不良反应： 晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。 　　一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。 　　所有适应症患者发生的不良反应相似,仅有两种情况例外：GIST患者发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹,这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿,最初可表现为眶周或下肢浮肿。但严重浮肿少见,并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。 　　多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴浮肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。 　　这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的，个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾衰竭而死亡。  　　不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1000，<1/100)；罕见(≥1/10，000，<1/1000)；非常罕见(<1/10，000)，包括个案报告。 　　以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。 　　全身性异常 　　很常见：水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%) 　　常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直 　　不常见：胸痛、不适、出血 　　传染病/感染 　　不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染 　　罕见：真菌感染 　　血液与淋巴系统异常 　　很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%) 　　常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少 　　不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病 　　罕见：溶血性贫血 　　代谢和营养失衡 　　常见：食欲不振 　　不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症 　　罕见：高钾血症、高镁血症 　　精神异常 　　常见：失眠 　　不常见：抑郁、焦虑、性欲降低 　　罕见：意识模糊 　　神经系统异常 　　很常见：头痛2(11%) 　　常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退 　　不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤 　　罕见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎 　　眼部异常 　　常 见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干 　　不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿 　　罕见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状 　　耳和迷路异常 　　不常见：头晕、耳鸣、听力丧失 　　心脏异常 　　不常见：心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速 　　罕见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞 　　血管异常 　　常见：潮红4、出血4 　　不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象 　　罕见：血栓/栓塞 　　呼吸道、胸和纵隔异常 　　常见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽 　　不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎 　　罕见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血 　　非常罕见：过敏性休克 　　消化系统异常 　　很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%) 　　常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎 　　不常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、暖气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎 　　罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎 　　肝胆系统异常 　　常见：肝酶升高 　　不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症 　　罕见：肝衰竭9、肝坏死9 　　皮肤和皮下组织异常 　　很常见：周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%) 　　常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应 　　不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点 　　罕见：急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP) 　　骨骼肌、结缔组织和骨异常 　　很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8 　　常见：关节肿胀 　　不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬 　　罕见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎 　　肾和泌尿系统异常 　　不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿 　　生殖系统和乳房异常 　　不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍 　　检查异常 　　很常见：体重增加 　　常见：体重减轻 　　不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加 　　罕见：血淀粉酶升高 　　1 肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。 　　2 在GIST患者中．头痛是最常见的不良反应。 　　3 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包栝充血性心力衰竭。 　　4 在GISl思者中，潮红是最常见出现不良反应，向GISl和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血肿，出血)是最常出现的不良反应。 　　5 GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。 　　6/7腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。 　　8 CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。 　　9已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。 GIST的辅助治疗 　　最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹。 　　以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。 　　神经系统异常 　　不常见：脑水肿 　　眼部异常 　　罕见：玻璃体出血 　　心脏异常 　　罕见：心包炎、心包填塞 　　血管异常 　　不常见：血栓/栓塞 　　非常罕见：过敏性休克 　　呼吸道、胸和纵隔异常 　　不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺炎 　　消化系统异常 　　不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2  　　罕见：憩室炎 　　皮肤和皮下组织异常 　　不常见：手足综合征 　　罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓 　　非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹 　　骨骼肌、结缔组织和骨异常 　　罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病 　　不常见：儿童发育迟缓 　　生殖系统异常 　　非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血 　　良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉) 　　罕见：肿瘤溶解综合征 　　1 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道 　　2 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道 实验室检查异常 　　血液系统 　　CML患者中,所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750㎎/日的大剂量时发生率较高(Ⅰ期研究)，然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板减少(血小板计数<50×109/L)，在急变期和加速期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%～61%、44%～63%)较新诊断慢性期患者(中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%)高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/L)和血小板减少(血小板计数<50×109/L)的发生率分别为3.6%和[1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2～3周和3～4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少。包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。 　　在GIST患者，出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%,没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周,以后细胞计数保持相对稳定。 　　 　　生化检查 　　CML患者显著的转氨酶升高(<5%)或胆红素升高(<1%)不常见，其能够通过减量或停药(中位持续时间约为一周)来缓解,只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者(B2222研究)中,6.8%的患者出现3或4级血清谷丙转氨酶(SGPT)升高,4.8%出现3或4级血清谷草转氨酶(SGOT)升高。胆红素升高的发生率小于3%。 　　也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。 禁忌： 对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 药物相互作用： 可改变伊马替尼血浆浓度的药物 　　CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4)抑制剂)后，伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。 　　CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍)，但Cmax,AUC(0-24)和AUC (0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼萌血浆浓度降低,从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。 　　甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度  　　伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮革类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。 　　在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。  　　伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。 　　伊马替尼400㎎剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。 　　体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。 　　应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。 注意事项： 已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 　　甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量。 　　开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)，随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎。 　　伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全．要注意监测肝功。 　　同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。 　　大约有2．5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿)，因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。 　　水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用。 　　已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)伴有心脏损害的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2 ㎎/kg)1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。 　　在GIST临床试验中，报告有8例患者(5.4%)出现胃肠道出血和4例患者(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。 　　实验室检查 　　本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量。 　　接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)，若出现异常即应中断和/或减量。 　　本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP)-一种伊马替尼结合蛋白--水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度(CrC-L：40-59 ml/min)和重度(CrCL：<20ml/min)肾功能不全无相关性。然而，正如用法用量中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。 　　临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。 　　在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。 　　在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。 　　儿童和青少年 　　己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。 　　对驾驶员和机器操纵者能力的影响 　　尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。 药物过量： 治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。 　　不同剂量下报告的事件如下： 　　成人用药过量： 　　1200到1600mg(持续时间从1至10天不等)：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。1800至13200mg(每日剂量高达3200㎎，使用6天)：无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。6400mg(单剂量)：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。 　　8-10g(单剂量)：报告出现呕吐和胃肠疼痛。 　　 　　儿童用药过量  　　一名暴露于单剂量400㎎药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。 药理毒理： 药理作用 　　伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 　　此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 　　胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 　　有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。 　　毒理研究 　　在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。 　　遗传毒性 　　在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变)，当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。 　　生殖毒性 　　一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60㎎/kg(约相当于最大临床剂量800㎎/天)，睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动厦降低。狗口服剂量<30㎎/k时也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60㎎/k9而不是≤20㎎/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。 　　在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45㎎/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间．死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45㎎/kg/天，F1代给予15㎎/kg/天(临床最大剂量800㎎的1/4)，是没有毒性作用的剂量水平。 　　在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100㎎/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800㎎/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30㎎/kg组没有观察到上述作用。 　　致癌性 　　在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60㎎/kg/天,结果60㎎/kg/天组的雄性大鼠和≥30㎎/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应，no observed effect Ievels，NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30㎎/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15㎎/kg/天。 　　包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60㎎/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400㎎/天或800㎎/天剂量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根据AUC评价),而340㎎/m2的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。 　　以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。 　　早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。 药代动力学： 伊马替尼的药代动力学是在25～1000㎎剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。 　　伊马替尼剂量在25～1000㎎范围内，其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5～2.5倍。 　　吸收 　　伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%,口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40～60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低(Cmax减少11%，tmax延后1.5小时)，AUC略减少(7.4%)。 　　分布 　　约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为4.9L/kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。 　　代谢 　　人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。 　　消除 　　伊马替尼的消除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 　　特殊患者群的药代动力学 　　成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。 　　给予同样的剂量(400㎎/天),GlST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 　　儿童用药 　　儿童和青少年260㎎/m2和340㎎/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400㎎和600㎎。以340㎎/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。 　　老年用药 　　据报道在一项超过65岁的患者大于20%的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。 　　器官功能不全 　　伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约1.5—2倍，与血浆AGP水平增加1.5倍相符，AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似。 　　尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加。 贮藏： 30℃以下保存。 禁忌症： 1.对本品过敏者禁用。 2.肝功能不全者慎用。 3.严重心力衰竭者慎用。 4.动物实验表明本品有致畸性，尚缺乏孕妇的用药资料，孕妇慎用。 5.可大量分泌人动物乳汁中，在人乳汁中的分布情况尚不清楚，哺乳期妇女慎用。 6.骨髓抑制者慎用。 7.病毒或细菌感染患者慎用。 8.胃肠功能紊乱者慎用。 治疗效果： 2001年5月，全球第一个靶向药物——格列卫获批上市，标志着慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒）的治疗进入了酪氨酸激酶抑制剂（以下简称TKI）时代。 “格列卫”主要成分为甲磺酸伊马替尼，是一种2-苯基氨基吡啶衍生物。“格列卫”对Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶位点具有高度选择性，结合在Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活化位点附近，形成空间位阻影响ATP的结合，从而阻止Bcr-Abl蛋白酶的活化及白血病细胞相关信号通路。 临床3期试验显示，相比标准疗法，格列卫在所有指标上都彰显出了显著的疗效。以格列卫为代表的酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗CML的药物，可使患者10年生存率达85%-90%。在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/211ef2da-2868-4a77-8055-1cb2cd78e24b/spl-doc?hl=gleevec

舒尼替尼（索坦）简介 通用名称：舒尼替尼 商品名称：索坦 全部名称：舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix 1.适应症 (1).甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST） (2).不能手术的晚期肾细胞癌（RCC） (3).不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。 2.规格 (1)12.5 mg；(2)25 mg；(3)37.5mg；（4）50 mg 3.用法用量 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。 对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。 与食物同服或不同服均可。 4.剂量调整 安全性和耐受性 对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过 75mg，最低剂量为 25mg。 对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。在 3 期临床试验中使用的最大剂量为每日 50mg。 根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤）（见【药物相互作用】）。 CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤） 。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。 5.不良反应 由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据： 下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有83例。 舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg， 每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。 胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 受试者最常见的不良反应（≥20％）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见 【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 研究中发生的其他不良反应如下。 胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应 双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者发生治疗中断；分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。 在试验的双盲治疗期，两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。 中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见【临床研究】）。对241例随机分至舒尼替尼组的患者，包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为6个周期（平均数8.5，范围1-44）。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期（平均数7.8，范围1-37）。共有118例（46%）患者需要中断治疗，72例（28%）患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或 4级药物相关不良反应为疲劳（10%）、高血压 (8%)、 乏力 (5%)、腹泻 (5%)、 手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厌食(3%)、粘膜炎 (2%)、 呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中的不良反应 晚期肾细胞癌（RCC）研究中，实际接受治疗的患者共735例，舒尼替尼组375例， IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围: 0.4-46.1个月)和4.1个月 (范围: 0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20% 和 23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。 胰腺神经内分泌瘤 3 期试验中的不良反应 舒尼替尼组治疗中位时间为139天（范围13～532天），安慰剂组为113天（范围1～614天）。舒尼替尼组19例受试者（23%）和安慰剂组4例（5%）受试者持续用药>1年。25例舒尼替尼组受试者（30%）和10例安慰剂组受试者（12%）发生停药。26例（31%）舒尼替尼组受试者和9例（11%）安慰剂组受试者减低剂量。由于不良反应引起的停药率在舒尼替尼组和安慰剂组分别为22%和17%。 两个治疗组中的大多治疗相关不良反应为1或2级。 舒尼替尼组和安慰剂组分别有54%和50%的受试者报告有3或4级的治疗相关不良反应。表5比较了舒尼替尼治疗组中常见的（≥10%）且相对于安慰剂治疗组较高的治疗相关不良反应的发生率。 中国人群安全性数据： 中国胃肠间质瘤受试者研究 A6181177 的安全性数据（数据截止至 2011 年 6 月 15 日） 以下中国研究数据为初步分析结果，目前尚未得到最终研究结果。 A6181177 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤（GIST）受试者的疗效和安全性。本研究在中国进行且仍在进行中。受试者服用苹果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究筛选了 62 例受试者，60 例受试者入组接受治疗。 参照研究 A6181004 为舒尼替尼 GIST 全球注册研究，为 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究， 比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤受试者。 该研究在美国，澳大利亚，意大利，英国，法国，新加坡，西班牙，加拿大，荷兰，比利时和瑞典进行。 苹果酸舒尼替尼在常规标准治疗中具有安全性和良好的耐受性。常见的治疗中出现的AEs（≥10%）均为舒尼替尼既往报道过的不良事件，包括白细胞减少症、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、皮肤变色、高血压。其中多数不良事件的严重程度为 1 级或 2 级，也有一些≥3 级的不良事件。研究 A6181177 中治疗相关的严重不良事件总发生率较低。研究中发生率最高的 3 种不良事件为白细胞减少症（62.7%）、手足综合征（50.8%）和疲乏（49.2%）。 同参照研究 A6181004 中的受试者比较，舒尼替尼在 A6181177 研究中国受试者中总的安全性是相似的， 至今无非预期的不良事件发生。 两个研究安全性方面的差异为： A6181177研究的中国受试者手足综合征、 疲乏和一些血液学毒性的发生率略高于西方受试者； 中国受试者的胃肠道不良事件发生率低于西方受试者。两个研究的主要安全性结果总结于下表 7。 总的来说， 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好， 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。 中国肾细胞癌受试者研究 A6181132 的安全性数据（临床研究报告日期 2012 年 4 月 28 日） A6181132 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌受试者的疗效和安全性。 本研究在中国开展，目前研究已完成。受试者服用苹果酸舒尼替尼胶囊 50mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究入组了 105 例受试者。 参照研究 A6181034 是一项随机、 开放的 3 期临床试验， 比较了舒尼替尼与 α-干扰素作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。该研究在澳大利亚、巴西、加拿大、法国、德国、意大利、波兰、俄罗斯、美国、英国和西班牙的研究中心进行。 A6181132 研究中有 98.1%的受试者出现治疗后出现的不良事件。最常见的不良事件(至少 20%受试者出现)总结于表 8。最常见的治疗后出现的不良事件为手足综合征、白细胞计数减少和疲乏。 同 A6181034 研究中的受试者比较, 舒尼替尼在 A6181132 研究中国受试者中总的安全性特征同参照研究相似， 至今无非预期的不良事件发生。 总的来说， 安全性结果同 A6181034研究具有可比性，但也有不同； A6181132 研究中的同治疗相关的严重不良事件发生率较低，为 12.4%，A6181034 研究为 23.7%。腹泻和疲乏是在两个研究中都是较常见的 AE，发生率都较高。在 A6181132 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：手足综合征（63.8%），白细胞计数减少（52.4%）和疲乏（51.4%）。A6181034 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：腹泻（65.6%），疲乏（62.4%）和恶心（57.6%）。 总的来说， 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好， 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。 静脉血栓事件 在治疗的双盲期，胃肠间质瘤（GIST）研究 A 中舒尼替尼组有 7 例（3%）受试者出现静脉血栓事件，其中 5 例受试者为 3 级深静脉血栓事件（DVT）, 2 例为 1 或 2 级。7 例受试者中的 4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，13 例 (3%) 接受舒尼替尼治疗的受试者报告了静脉血栓事件， 其中 7 例（2％）为肺栓塞（1 例为 2 级，6 例为 4 级），另外 6 例（2％）受试者出现了深静脉血栓事件（3 例为 3 级）。1 例受试者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例受试者因肺栓塞，1 例受试者因深静脉血栓事件暂停用药。在 IFN-α组中, 6 例（2%）受试者出现静脉血栓，其中 1 例（<1%）为 3 级深静脉血栓事件，另 5 例（1%）受试者为肺栓塞（全部为 4 级）。 接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌瘤受试者有 1 例（1%）发生静脉血栓事件，而安慰剂组受试者中有 5 例（6%）。舒尼替尼组受试者为 2 级血栓。安慰剂组受试者有 2 例发生深静脉血栓事件，其中 1 例为 3 级；2 例发生肺栓塞，1 例为 3 级；1 例为 4 级；1 例发生 3级颈静脉栓塞。 可逆性大脑后部白质脑病综合征（RPLS） 罕见痫性发作和有放射影像学证据的可逆性大脑后部白质脑病综合征 （RPLS） （<1%） ，部分为致死性。痫性发作和有 RPLS 相关症状/体征的受试者，如出现高血压、头痛、警觉下降、精神功能改变和视力丧失（包括皮质性盲）应先进行医学处理，包括控制血压，并建议暂时停用本品。此后，可根据医生的判断考虑恢复治疗。 胰腺和肝功能 如果受试者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状， 应停止本品的治疗。 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 （RCC） 受试者中， 观察到舒尼替尼组和 IFN-组分别有 5 例 （1％） 和 1 例 （<1%）受试者出现胰腺炎。 胰腺神经内分泌瘤受试者中， 舒尼替尼组和安慰剂组分别观察到 1 例受试者出现胰腺炎。 在经本品治疗的受试者中观察到肝中毒 （详见 黑框警告及 【注意事项】 ） 。 肝胆异常 少见：胆囊炎，尤其非结石胆囊炎。 实验室检查 常见：血尿酸升高。 上市后经验 舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应， 由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此不可能确切分析他们发生的频率，或确定和药物暴露之间的因果关系。 血液和淋巴系统异常： 血栓微血管病；血小板减少症相关的出血事件* 。推荐暂停舒尼替尼使用；经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。 免疫系统异常： 超敏反应，包含血管性水肿。 感染和侵染： 严重感染（伴随或不伴随中性粒细胞减少）* ，包括会阴在内的坏死性筋膜炎* 。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支气管炎）-常见、尿道感染-常见、皮肤感染（如，蜂窝织炎）-常见、脓毒血症/感染性休克-少见、及脓肿（如，口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏）-常见。感染可能是细菌性（如，腹腔内感染、骨髓炎）-常见、病毒性（如，鼻咽炎，口腔疱疹）-常见、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常见。 代谢和营养状况异常： 肿瘤溶解综合征* （详见 【注意事项】）。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道，在某些情况下有临床症状。 骨骼肌肉和结缔组织异常： 瘘管形成，有时与肿瘤坏死和/或消退* 相关；下颌骨坏死（ONJ）（详见 【注意事项】）；肌病和/或横纹肌溶解症，伴随或不伴随急性肾衰* 。发现肌中毒症状或体征的患者，应接受药物治疗。 肾脏和泌尿系统异常： 肾功能损伤和/或肾衰* ；蛋白尿；少数肾病综合征。推荐进行基线尿分析， 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者，终止舒尼替尼治疗。 呼吸系统异常： 肺栓塞* （详见 【注意事项】）。 皮肤和皮下组织异常： 坏疽性脓皮病， 包含去激发阳性； 多形性红斑和 Stevens-Johnson综合征（SJS）-罕见。 血管异常： 动脉血栓栓塞事件* 。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年龄≥65 岁以外，与动脉血栓栓塞事件相关的风险因素还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。 出血事件： 肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。 神经系统异常： 味觉异常，包括味觉丧失。 内分泌异常： 临床研究及上市后用药曾报告罕见甲状腺机能亢进， 部分随后出现甲状腺机能低下；甲状腺炎-少见。 心脏异常： 心肌病* 。 胃肠道异常： 食管炎-常见。 * 包含一些致死性。 6.禁忌 对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。 7.注意事项 尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。 皮肤和组织 皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应， 可能因活性物质的颜色（黄色）造成。应告知受试者，使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。 上述不良事件没有累积效应，一般情况下可逆，通常不会导致治疗终止。 需要警惕那些可导致死亡的罕见严重皮肤反应，已报道病例包括多形性红斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症 （TEN）。若出现疑似 SJS， TEN，或 EM 的症状或体征（如渐进性加重的皮疹，常合并出现水泡或黏膜损伤） ，应暂停舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或 TEN，就必须终止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮肤症状消退后，部分患者可耐受再次开始的较低剂量的舒尼替尼治疗； 部分患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。 肝毒性 本品具有肝毒性，可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中（7/2281[0.3%]）及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能（ALT,AST,胆红素）。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药，若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降，或出现其他的肝功能衰竭症状时，不可重新开始给药治疗。 对于本品在ALT或AST＞2.5倍ULN或是肝转氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未经确认。 左心室功能障碍 若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现，建议停止使用本品。 无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。 上市后曾报告心血管事件，包括心衰、心肌功能障碍和心肌异常，部分为致死性。接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22 例LVEF 改变的患者中有9 例未经处理自行恢复；5例患者经处理后恢复正常（1例患者减低剂量；4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗）；6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有3 例（1%）患者出现3 级左心室收缩功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3 级LVEF 下降。在胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，两组各有1 例患者（舒尼替尼组<1%；安慰剂组为1%）死于心力衰竭；两组各有2 例患者（舒尼替尼组为1%；安慰剂组为2%）治疗后死于心脏骤停。 在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼组和 IFN-α组分别有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出现 LVEF 值低于正常值下限（LLN）；分别有13 例（4%）和4 例（1%）患者出现LVEF 值低于50%，且较基线值下降20% 以上。舒尼替尼组3 例（1%）患者出现左心室功能障碍，1例 (<1%）患者诊断为充血性心衰 (CHF)。 在胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中，舒尼替尼组 83 例受试者中有 2 例（2%）报告发生心脏衰竭且导致死亡，而安慰剂组受试者无。 本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者，如心肌梗塞（包括严重/不稳定性心绞痛）、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者。目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡药物应用价值及其潜在的风险。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF 评估。对于没有心脏危险因素的患者， 应考虑进行基线射血分数的评估。 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速 研究显示本品可延长QT 间期，且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中，观察到不到0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速。 本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（镁和钾）。与CYP3A4 强抑制剂合并用药时，可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度，应慎用并考虑降低本品的剂量（见【用法和用量】）。 高血压 应对高血压患者进行血压监测，并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压，建议暂时停用本品，直至高血压得到控制。 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼组和IFN-α组分别有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出现了高血压；其中3 级高血压分别为36/375 例 (10%)和1/360 例（<1%）。18/375 例（5%）患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。2 例因高血压导致中断治疗，其中1 例是恶性高血压患者。 胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组3 级高血压为9/202 例（4%）；安慰剂组未观察到3 级高血压。两组均无4 级高血压的报告。无患者因高血压而中断治疗。 在胰腺神经内分泌瘤 （pNET） 3 期研究中， 22/83 例 （ 27% ） 舒尼替尼组受试者和 4/82例 （ 5% ） 安慰剂组受试者发生高血压。其中 83 例舒尼替尼组胰腺神经内分泌瘤受试者中有 8 例 （ 10% ） 报告 3 级高血压， 而 82 例安慰剂组受试者为 1 例 （ 1% ） 。 7/83 例 （ 8% ）胰腺神经内分泌瘤 受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1 例因高血压导致中断治疗。 无 4 级高血压的报告。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组 32/375 例（9%）和 IFN-α组3/360 例（1%）受试者发生了严重高血压（收缩压>200 mmHg 或舒张压>110 mmHg）。胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组 8/202 例（4%）和安慰剂组 1/102 例（1%）的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内分泌瘤研究中，舒尼替尼组 8/80 例（10%）和安慰剂组 2/76例（3%）发生严重高血压。 出血事件 上市后报告中，曾报告出血事件，包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血，部分为致死性。 晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组140/375例 (37%) 和IFN-α组35/360 例 （10%）患者发生了出血事件。大部分为1级或2级；仅有1例既往未经治疗的受试者发生5级胃出血。 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，舒尼替尼组 37/202 例(18%)和安慰剂组17/102 例（17%）患者发生了出血事件；两组分别有14/202 例（7%）和9/102 例 (9%)患者发生3 或4 级出血事件。此外，安慰剂组的1 例患者在第2 周期出现致死性胃肠道出血。 在胰腺神经内分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼组受试者发生除鼻衄之外的出血事件，而安慰剂组为8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼替尼组受试者发生鼻衄，而安慰剂组为4例（5%）。胰腺神经内分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼组受试者发生3级鼻衄，无一例受试者发生其它3或4级出血事件。而安慰剂组受试者3/82例（4%）发生3或4级出血事件。 鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期肾细胞癌（RCC）、胃肠间质瘤（GIST）及胰腺神经内分泌瘤（pNET）受试者中少见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生，肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一项临床研究中2 例患者发生致死性肺出血，组织学类型均为鳞癌。尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用。胃肠间质瘤（GIST）的研究A 中，接受本品治疗的202 例患者中有5 例（3%）治疗后出现3 级和4 级肿瘤出血，肿瘤出血最早发生在第1 个周期，最晚发生在第6 个周期；其中1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗，其余4 例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤（GIST） 的研究A 中， 安慰剂组未观察到瘤内出血。未观察到晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的肿瘤出血。对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数（CBCs）和体检。 胃肠道 严重且有时致死性的胃肠道并发症（包括胃肠穿孔）罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。 胃肠道不良事件 恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良事件。针对需要治疗的胃肠道不良事件的支持性护理可包括止吐或止泻药。 胰腺炎 在舒尼替尼临床试验中， 曾报告过胰腺炎。 在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤受试者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。 在患有各种实体瘤的受试者中， 脂肪酶水平升高是暂时性的，一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状，患者应停用舒尼替尼，并接受适当的支持性护理。 甲状腺功能不全 建议进行基线甲状腺功能的实验室检查， 甲状腺功能低下或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征，包含甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测，并相应给予标准治疗。 胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组 8 例（4％）和安慰剂组 1 例（1％）受试者出现甲状腺功能低下。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 （RCC） 研究中， 舒尼替尼组 61 例 （16％）和 IFN－α组 3 例（1％）受试者出现甲状腺功能低下。胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中，6/83例（7%）舒尼替尼组受试者和 1/82 例（1%）安慰剂组受试者报告了甲状腺功能低下的不良事件。 临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件， 部分后续有甲状腺功能低下发生。 癫痫发作 在舒尼替尼的临床研究中，具有脑转移放射学证据的受试者出现了癫痫发作。此外，有极少数 (<1%) 受试者出现癫痫发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) 的放射学证据， 部分为致死性。 如果患者癫痫发作或出现符合 RPLS 的体征/症状 （如高血压、 头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失，包括皮质盲），应通过医疗管理控制病症，包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼；在症状缓解后，可根据主治医生的判断继续治疗。 伤口愈合 接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度，有临床判断是否重新开始给药。 下颌骨坏死（ONJ） 临床研究中偶见ONJ，上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双磷酸酯静脉给药，这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药，均需特别注意。 侵入性牙科手术也被确认为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗。 肿瘤溶解综合征（TLS） 临床研究中偶见肿瘤溶解综合征，部分伴致命后果，上市后用药经验也曾报告。这部分风险患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷，应给予严密监测，依照临床实践给药。 肾上腺功能 对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者，建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。 大鼠和猴的14 天至9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性，其血浆暴露量为临床研究观察到的AUC 的0.7 倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中，获得了336 例患者的CT/MRI 数据，这些患者接受1 个或多个周期舒尼替尼治疗，未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400 例患者进行了ACTH 刺激试验，在ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中，1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH 刺激试验结果异常，但无法解释其原因，可能与本品的治疗有关。另外11 例ACTH 刺激试验基线检查正常的患者，末次检查结果异常，刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。 实验室检查 接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数（CBCs）、血小板计数、血生化（包括血磷）。 坏死性筋膜炎 曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例， 部分为致死性。 出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗，并立即接受适当的治疗。 蛋白尿 曾报告蛋白尿和罕见的肾病综合征病例， 推荐进行基线和定期尿分析， 根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定， 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低剂量后尿蛋白≥3 g仍重复出现的患者，终止舒尼替尼治疗。 低血糖症 舒尼替尼已与有症状的低血糖症有关， 而低血糖症可能导致意识丧失， 或需要住院治疗。在临床试验中， 使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌 （RCC）患者，和约10%的胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者发生低血糖。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后，定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量，以降低低血糖风险。 8.特殊人群用药 孕妇 孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键， 舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，舒尼替尼表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠， 应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。 在妊娠大鼠 （0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量） 和妊娠家兔 （0.5,1,5,20mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。 5mg/kg/日剂量时 （约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍） ，观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC的2.7倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3倍）未见胎仔流产或畸形。 在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼（剂量分别为0.3,1.0,3.0 mg/kg/日）进行了评估。在剂量不低于1mg/kg/日时，母体体重增长在孕期和哺乳期下降，但当剂量未达到3mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到母体生殖毒性。3mg/kg/日的高剂量时， 观察到雌性和雄性后代在出生时直至断奶前均出现体重下降， 而雄性后代在断奶后仍出现体重下降。剂量最高为3 mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到其他发育毒性。 哺乳妇女 舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出， 其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。 由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。 儿童用药 本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。 老年用药 接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌（RCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。 未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。 9.药物相互作用 CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强抑制剂（酮康唑），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量（见【用量和用法】）。 CYP3A4 诱导剂：CYP3A4 诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强诱导剂（利福平），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂（例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草）同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量（见【用量和用法】）。 CYP 抑制和诱导的体外研究：体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP 亚型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11）的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。 10.药物过量 处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。 无治疗本品过量的特效解毒剂。 如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件，这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符， 或者无不良反应。 一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg 试图自杀引起， 但并无不良反应。 非临床研究中在500mg/kg （3000mg/m2 ）/日，最少给药 5 天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。 11.临床试验 在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）受试者、晚期肾细胞癌（RCC）受试者及胰腺神经内分泌瘤（p-NET）受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。 欧美支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）关键临床研究疗效数据 胃肠道间质瘤 (GIST) 研究 A 研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以2：1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。 在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。 按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP 和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。疗效结果总结于表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲线见图1。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/200806041049370750.jpg http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/200806041049550296.jpg 在该研究的双盲试验阶段，最终意向性治疗（ITT）人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后，研究揭盲，安慰剂组受试者开始接受开放的舒尼替尼治疗。 共有99例最初随机到安慰剂组的受试者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组受试者的中位OS为72.7周，安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI（0.679，1.129）]。 研究B 研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。 中国胃肠间质瘤（GIST）临床研究 A6181177 疗效数据（数据截止至 2011 年 6 月 15 日）： 下述中国人研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。 在 A6181177 研究中，作为符合方案（PP）分析集，对共 58 例（96.7%）受试者进行了疗效分析；作为全分析集（FAS），对共 60 例（100.0%）受试者进行了疗效分析。 截止数据分析时，32 例受试者（安全性分析集中的 54.2%）发生客观进展（28 例受试者[47.5%]）或发生没有客观进展的死亡（4 例受试者，[6.8%]）。PFS 的中位时间为 46.6 周（95%CI：23.9，79.7）。PP 人群的 58 例受试者中共 11 例（19.0%）有客观缓解，因此 ORR（95%CI）为 19.0%（9.9～31.4）。OS 显示死亡事件数（%）为 27 例（45.8%）。估计中位时间-事件 （死亡） 为 127.3 周 （95%CI： 75.4～127.3 周） 。 TTP 显示肿瘤进展事件数 （%）为 27 例（45.8%）。时间-事件（肿瘤进展，TTP）估计值的第一个四分位数（计算 95%CI的唯一四分位数）为 22.7 周（95%CI：15.7～34.1 周）。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数 （%） 为 11 例 （18.6%） 。 时间-事件 （肿瘤缓解， TTR） 中位时间估计值为 22.6 周 （95%CI：10.4～57.3 周）。 欧美支持本品上市的肾细胞癌（RCC）关键临床研究疗效数据： 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC） 一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。 ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。 结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV ），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。 在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。 细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC） 在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WHO标准，有疾病进展的影像学证据。研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），也评价了缓解持续时间（DR）。 研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者，按4/2 给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分<2 分。 研究1和研究2受试者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。 两项研究总受试者人群中， 95%的受试者组织学上至少有透明细胞的成分。 研究1的所有受试者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数受试者既往接受过肾脏切除手术（总受试者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的受试者才能入组。所有受试者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%受试者有肺转移。研究1中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见 （为51%， 研究1为25%） 。 总受试者人群中52%的受试者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的受试者。 研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表12。研究1中，中心影像学实验室评价有36例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为34.0% （95%CI 25.0, 43.8） 。研究2中经研究者评价有23例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为36.5% （95%CI 24.7～49.6）。观察到大部分（>90%）客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效受试者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。 中国晚期/转移性肾细胞癌（RCC）A6181132 临床研究疗效数据（临床研究报告日期 2012 年4 月 28 日）： 该研究的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。至数据分析时，分析了 105 例受试者，其中 54 例受试者（安全性分析集中的 51.4%）出现客观进展（51 例受试者[48.6%]）或者无进展的死亡（3例受试者，[2.9%]）。中位 PFS 时间为 61.7 周(95%CI: 45.1, 106.3）。 次要疗效终点包括 ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。 中位OS时间为133.4周 （95%CI: 94.1, NC） 。 1年生存率为72.0%（ 95%CI: 62.3, 79.7 ） 。 总体客观缓解率（ORR）由研究者判定。103 例受试者包括在 PP 人群中。其中 31 例受试者 （30.1%）获得 PR， 1 例受试者 （<1%）获得 CR。因此，ORR 为 31.1% （95% CI: 22.3,40.9）。 临床获益率（CBR)在符合方案分析集中分析。CBR （确认的 CR，确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定，从治疗开始稳定时间持续≥24 周)为 60.2% （95% CI: 50.1, 69.7)。 欧美支持胰腺神经内分泌瘤适应症的关键性临床研究疗效数据 3 期研究 该临床研究是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤受试者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。受试者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的疾病进展，受试者随机（1：1）分配至安慰剂组（85 例）或者舒尼替尼组（86 例）接受每天 37.5mg 药物治疗，连续给药，无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组受试者和安慰剂组受试者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括总生存期（OS），客观缓解率(ORR)，受试者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。 舒尼替尼组和安慰剂组受试者的人口统计学特征相似。 此外， 49％的舒尼替尼组受试者和 52％的安慰剂组受试者为非功能性肿瘤，且两组受试者中有 92％发生了肝转移。66％的舒尼替尼组受试者和 72％的安慰剂组受试者既往曾接受系统治疗。此外，35％的舒尼替尼组受试者和 38％的安慰剂组受试者曾接受生长抑素类似物治疗。受试者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展，或研究结束，受试者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗 。 按照独立数据监查委员会的建议， 本研究在预定的中期分析之前便提前终止。 这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。 研究员和独立评估均发现， 舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。 在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。至分析时，总生存期数据尚不成熟。舒尼替尼组有 9 例受试者死亡，而安慰剂组有 21 例受试者死亡。舒尼替尼的客观缓解率也显著优于安慰剂，且具有统计学意义。疗效结果总结于表 14，无进展生存期和总生存期的 Kaplan - Meier 曲线见图 3 和图 4。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111330490727.jpg http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111330540118.jpg 2 期研究 一项开放的多中心 2 期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤受试者的疗效和安全性[50mg，每日一次， 给药 4 周， 停药 2 周（4/2 方案）]。在 66例胰岛细胞癌亚组受试者中观察到 17%的客观缓解率。 目前尚缺乏中国 胰腺神经内分泌瘤受试者使用本品的安全有效性数据。 12.药理毒理 药理作用 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。 在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。 13.贮藏 保存于25℃；允许范围为15-30℃ 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/43a4d7f8-48ae-4a63-9108-2fa8e3ea9d9c/spl-doc?hl=sunitinib

瑞戈非尼（Regorafenib）简介 通用名称：瑞格非尼 商品名称：Regorafenib 全部名称：瑞格非尼,瑞戈非尼,瑞格菲尼,Regorafenib,Stivarga,REGONIX,RESIHANCE,NUBLEXA,Regonix 瑞格非尼|瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤细胞的生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。作用靶点包括：KIT,PDGFR,FGFR,BRAF,BRAFV600,RAF-1, VEGFR1/2/3,TIE-1/-2,RET。 1.适应症： (1).晚期转移的结直肠癌患者 瑞格非尼适用于既往曾用基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案(抗VEGF疗法)以及如果是KRAS野生型(抗EGFR疗法)的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。 (2).胃肠道间质瘤的患者 瑞格非尼用于治疗曾接受甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替治疗的局部晚期、不可移除的或转移性胃肠道间质瘤患者的治疗。 (3).肝细胞癌患者 瑞格非尼还可以用于曾经接受过索拉非尼(多吉美)治疗过的肝癌细胞患者。 2.用法用量: (1).28天为一个周期，每个周期的前21天，每天一次性口服160毫克。持续治疗直到出现疾病进展或不可耐受的药物毒性。 (2).每天在同一时间点服药，用药前用低脂餐(热量少于60卡路里，脂肪少于30%)。不要在同一天服用两天的剂量。 3.剂量调整： (1)中断用药的情况：出现2级的手足皮肤反应，且反复发作，即使减少用药量也无法在7天内缓解。若出现3级的手足皮肤反应，至少停药7天;出现症状的2级高血压;3级或4级副反应。 (2)将剂量减少到120毫克：2级的手足皮肤反应首次复发;3级或4级副反应缓解后;3级天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高，且用药获益大于潜在风险。 (3)将剂量减少到80毫：120毫克剂量时，2级的手足皮肤反应复发;120毫克时，3级或4级副反应恢复后; (4)永久停药：无法耐受80毫克剂量;AST或ALT超过20倍的正常上限值;AST或ALT超过3倍的正常上限值，伴随着胆红素超过2倍的正常上限值;剂量减少到120毫克后，AST或ALT超过5倍的正常上限值;任何4级不良反应。 4.不良反应 瑞格非尼最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏、减低食欲和食物摄入量、手足皮肤反应(HFSR)、腹泻、口腔粘膜炎、体重减轻、感染、高血压和发音困难。 5.注意事项 出血 对严重或威胁生命出血永久终止瑞格非尼。 皮肤学毒性 减低瑞格非尼或终止瑞格非尼取决于瑞格非尼皮肤学毒性的严重程度和持久性。 高血压 瑞格非尼对严重或不能控制的高血压暂时停用瑞格非尼或永久终止瑞格非尼。 心脏缺血和梗死 拒给瑞格非尼对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复瑞格非尼。 可逆性后部白质脑病综合征 终止瑞格非尼。 胃肠道穿孔或瘘管 终止瑞格非尼。 伤口愈合并发症 术前停止瑞格非尼，在伤口裂开患者中终止瑞格非尼。 胚胎胎儿毒性 瑞格非尼可能致胎儿危害，劝告妇女瑞格非尼对胎儿潜在风险。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/824f19c9-0546-4a8a-8d8f-c4055c04f7c7/spl-doc?hl=Regorafenib