1、恶性肿瘤高钙血症

在185例恶性高钙血症患者(HCM)中进行了两项相同的多中心、随机、双盲、双模拟研究，分别以5分钟静脉输注唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克或2小时静脉输注帕米膦酸二钠90毫克。注意:已显示，以5分钟静脉输注形式给予唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克会导致肾毒性风险增加(通过血清肌酸酐增加来衡量)，可进展为肾衰竭。当以15分钟静脉输注唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克时，肾毒性和肾衰竭的发生率已显示出降低。唑来膦酸(择泰、ZOMETA)应在不少于15分钟内通过静脉输注给药。临床研究中的治疗组在年龄、性别、种族和肿瘤类型方面基本平衡。研究人群的平均年龄为59岁；81%为白人，15%为黑人，4%为其他人种。60%的患者为男性。最常见的肿瘤类型为肺、乳腺、头颈部和肾脏。

在这些研究中，HCM被定义为校正后的血清钙（CSC）浓度大于或等于12.0毫克/分升（3.00mmol/升）。主要疗效变量是有完全缓解的患者比例，定义为在药物输注后10天内将CSC降低至小于或等于10.8毫克/分升（2.70mmol/升）。

为了评估唑来膦酸(择泰、ZOMETA)与帕米膦酸钠的疗效，将两项多中心HCM研究合并到一项预先计划的分析中。初步分析结果显示，截至第10天，唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克和帕米膦酸钠90毫克的校正血钙恢复正常的患者比例分别为88%和70%(P = 0.002)。在这些研究中，观察到唑来膦酸(择泰、ZOMETA)8毫克比唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克没有额外的益处；然而，唑来膦酸(择泰、ZOMETA)8毫克的肾毒性风险明显大于4毫克。

图:合并HCM研究中第10天前完全应答者的比例

合并HCM研究的次要疗效变量包括第4天矫正血钙(CSC)正常化的患者比例；第7天CSC恢复正常的患者比例；HCM复发时间；完全缓解持续时间。HCM复发时间定义为从研究药物输注到最后CSC值小于11.6毫克/分升（小于2.90mmol/升）血清钙正常化的时间（以天为单位）。没有完全缓解的患者被分配了0天的复发时间。完全缓解的持续时间定义为从完全缓解发生到最后一次CSC小于或等于10.8毫克/分升（2.70mmol/升）的持续时间（以天为单位）。对唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4 毫克和帕米膦酸钠90毫克的二次分析结果见下表。

2、多发性骨髓瘤和骨髓瘤骨转移的临床试验

下表描述了三个随机唑来膦酸(择泰、ZOMETA)试验在多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中的疗效人群的概述。这些试验包括一项关于乳腺癌和多发性骨髓瘤的帕米膦酸钠对照研究，一项关于前列腺癌的安慰剂对照研究，以及一项关于其他实体肿瘤的安慰剂对照研究。前列腺癌研究需要记录以前的骨转移和3个连续升高的pas。另一项安慰剂对照的实体肿瘤研究包括来自乳腺癌和前列腺癌以外的恶性肿瘤的骨转移患者，包括NSCLC、肾细胞癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、GI/泌尿生殖系统癌、头颈部癌等。这些试验包括核心阶段和扩展阶段。在实体瘤、乳腺癌和多发性骨髓瘤试验中，只有核心阶段进行了疗效评估，因为很大比例的患者没有选择参加扩展阶段。在前列腺癌试验中，对核心阶段和延长阶段都进行了疗效评估，结果显示唑来膦酸(择泰、ZOMETA)在前15个月的疗效保持了9个月，没有下降或改善。这些临床试验的设计不允许评估唑来膦酸(择泰、ZOMETA)超过一年的治疗是否有益。唑来膦酸(择泰、ZOMETA)的最佳用药时间尚不清楚。

由于出现肾毒性，研究进行了两次修改。唑来膦酸(择泰、ZOMETA)的输注时间从5分钟延长至15分钟。在所有患者入组之后，但在继续给药和随访期间，8毫克 唑来膦酸(择泰、ZOMETA)治疗组的患者因毒性问题被换成了4毫克组。被随机分配到唑来膦酸(择泰、ZOMETA)8毫克治疗组的患者不包括在这些分析中。

表:Ⅲ期研究的疗效人群概述

*随机分配到8毫克唑来膦酸(择泰、ZOMETA)组的患者不包括在本说明书的任何分析中。

每项研究均评估了骨骼相关事件(sre)，定义为以下任何事件:病理性骨折、骨放射治疗、骨手术或脊髓压迫。由于疼痛加重导致的抗肿瘤治疗变化仅是前列腺癌研究中的一项SRE效应。计划分析包括研究期间出现SRE病的患者比例以及首次出现SRE病的时间。两项唑来膦酸(择泰、ZOMETA)安慰剂对照研究的结果见下表。

表:在前列腺癌或其他实体瘤骨转移患者中唑来膦酸(择泰、ZOMETA)与安慰剂的比较

a事件=骨骼相关事件。

b服用唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克的SRE病患者比例与服用安慰剂的患者比例之间的差异。

c首次出现唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克SRE病与安慰剂的风险比。

在乳腺癌和骨髓瘤试验中，针对SRE病患者的比例，通过比较唑来膦酸(择泰、ZOMETA)和帕米膦酸二钠90毫克的非劣效性分析确定疗效。该分析需要对帕米膦酸钠的疗效进行评估。三项帕米膦酸盐安慰剂对照试验的1128名患者的历史数据证明帕米膦酸钠可使SRE病患者比例降低13.1% (95% CI = 7.3%，18.9%)。下表所示为唑来膦酸(择泰、ZOMETA)与帕米膦酸二钠治疗的比较结果。

表:在多发性骨髓瘤或乳腺癌骨转移患者中唑来膦酸(择泰、ZOMETA)与帕米膦酸钠的比较

a事件=骨骼相关事件。

b唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克与帕米膦酸钠90毫克的SRE病患者比例差异。

c首次出现唑来膦酸(择泰、ZOMETA)4毫克SRE病与帕米膦酸钠90毫克的风险比。