欧狄沃（Nivolumab，Opdivo），也就是我们熟知的“O药”，前段时间刚刚通过中国国家药品监督管理局（CFDA）的审批，成为国内首个获批的针对NSCLC的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，拉开了国内肿瘤免疫治疗的新篇章。今天来了解一下欧狄沃注意事项。 （1）免疫介导的不良反应：出现任何其他形式的免疫介导的副反应，要根据副反应的严重程度，停止欧狄沃(Opdivo)，为患者给药高浓度皮质类固醇。如果允许，启用激素替代疗法。当症状减轻后，逐步减少皮质类固醇用量，至少使用一个月。当皮质类固醇用药结束后，重新使用欧狄沃。（2）免疫介导性肺炎：观测病人的肺炎症状，当出现2级的肺炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的皮质类固醇（如强的松等价物），并且逐渐减少强的松等价物用量。当出现3级或4级肺炎时，停止用药。当肺炎症状得到缓解后，恢复用药。（3）免疫介导的结肠炎：观测病人的肺炎症状，当出现3或者4级的结肠炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇。当出现2级的结肠炎时，最多每6天为患者注射0.5-1毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇，如果没有效果，增加强的松等价物剂量到1-2毫克/千克。当出现2级或3级结肠炎时，停止用药。当出现4级或者反复发作的结肠炎时，永久停止用药。（4）免疫介导的肝炎：观测病人的肝炎症状，当出现2级的肝炎或转氨酶浓度过高时，每天为患者注射1-2毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇。当出现3级或4级肝炎时，永久停止用药。（5）免疫介导的肾炎和肾功能不全：监视患者血清肌酐的浓度。当出现4级血清肌酐浓度过高时，每天为患者注射1-2毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇，永久停止欧狄沃。当出现2级或3级血清肌酐浓度过高时，每天为患者注射0.5-1毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇，如果副反应没有改善甚至恶化，增加强的松等价物到1-2毫克/千克并永久停用欧狄沃。（6）免疫介导的甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症：监视甲状腺功能的变化。出现甲状腺功能减退时，启用激素替代疗法。针对甲状腺亢进采用医疗管控。目前没有推荐的欧狄沃剂量调整方案。（7）胚胎毒性：可引起胎儿危害。提醒患者对胎儿的潜在风险，建议患者使用有效的避孕措施。

纳武单抗作为全球第一只上市的PD-1药物，除已获批的黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌五大适应症外，还在肝癌、结直肠癌、膀胱癌等多个适应症上均处于临床阶段。 纳武单抗如何使用？纳武单抗真的不同肿瘤患者的推荐剂量不同： 1 黑色素瘤推荐剂量 OPDIVO单药240mg静脉输注>60分钟，每2周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。 与ipilimumab联用时OPDIVO 1mg/kg，静脉输注>60分钟，与ipilimumab同一天用药，每3周一次，共4次。随后OPDIVO 单药240mg静脉输注>60分钟，每2周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。首次处方时请仔细阅读ipilimumab的处方资料。 2 NSCLC推荐剂量 OPDIVO 240mg静脉输注>60分钟，每2周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。 3 RCC推荐剂量 OPDIVO 240mg静脉输注>60分钟，每2周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。 4 尿路上皮癌推荐剂量 OPDIVO 240mg静脉输注>60分钟，每2周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。 剂量调整 当OPDIVO 与 ipilimumab联用时，如果OPDIVO保留剂量, ipilimumab 也应该保留剂量。对于甲状腺功能减低或甲状腺功能亢进患者无需剂量调整。轻、中度输液反应可以中断或减缓输液速度。严重或危及生命的输液反应应停用OPDIVO纳武单抗。

纳武单抗效果如何？PD-1/PD-L1单抗被广大病友称为“神药”，以它们为代表的免疫治疗，目前仍然缺乏一个可靠的疗效预测标记物。Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药，也叫纳武单抗）就是PD-1药物的一种。纳武单抗（PD-1单抗）应用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗时并不需要特别筛选患者，客观缓解率一般就在20%左右。 临床试验是一项随机化(1:1)，开放研究纳入272例曾经受一种以前基于双铂[platinum doublet-based]化疗方案期间或后疾病进展转移鳞状NSCLC患者。患者接受每2周静脉给与3 mg/kg OPDIVO(n=135)或每3周静脉给予75 mg/m2多西紫杉醇[docetaxel](n=137)。这项研究包括患者不管他们的PD-L1状态。试验除外有自身免疫病，症状性间质性肺病，或未治疗脑转移患者。患者有治疗过脑转移是合格的如果纳入前至少2周神经学返回基线，和或不用皮质激素，或用一个稳定或减低剂量的<10 mg每天泼尼松等价物。在随机化后9周进行首次肿瘤评估和其后每6周继续评估。主要疗效结局测量是总生存(OS)。 在试验中，中位年龄为63岁(范围: 39至85)有44% ≥65岁和11%≥75岁。多数患者为白种人(93%)和男性(76%)。基线ECOG性能状态是0 (24%)或1 (76%)。 在预先指定中期分析当观察到199次事件(对计划最后分析事件数的86%)，对随机化至OPDIVO纳武单抗患者当与多西紫杉醇比较时试验显示总生存(OS)中统计显著改善。

欧狄沃单药用于之前治疗过的转移性黑色素瘤患者。（ORR为32％）。获批基于CheckMate-037试验：采用欧狄沃治疗之前接受过伊匹单抗治疗或BRAF突变患者使用BRAF抑制剂耐药后的黑色素瘤患者，患者ORR为32%（共120例），其中有4例患者达到完全缓解，34例患者达到部分缓解。2.欧狄沃单药用于之前未接受治疗的转移性黑色素瘤患者（ORR为34%）。该批准基于CheckMate-066试验：试验纳入418例晚期初治患者，随机分组至欧狄沃治疗组及达卡巴嗪治疗组，两组有效率分别是34%：9%，PFS是5.1月：2.2月，OS数据未成熟也有差异。欧狄沃一线治疗优势明显。 欧狄沃联合Ipilimumab一线治疗晚期黑色素瘤患者（ORR为50%）。该批准是基于CheckMate-067试验，纳入945例晚期初治患者，随机分组至欧狄沃+ipilimumab组，欧狄沃单药组以及ipilimumab单药组，三组的ORR分别是50%：40%：14%。4. 作为术后辅助治疗用于接受根治性切除的淋巴结受累或转移的黑色素瘤患者。该批准是基于CHECKMATE-238试验，比较了Nivolumab 联合Ipilimumab用于IIIB/C期或IV期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效。结果显示， 欧狄沃治疗组，34%的患者发生复发或死亡，明显小于对照组ipilimumab，该组同一时间发生死亡的概率为45.5%，两组具有明确的统计学差异(HR 0.65;95% ，p<0.0001)。 欧狄沃治疗一线化疗/一线TKI靶向治疗失败后的转移的非小细胞肺癌患者 （ORR为20%）。获批基于CheckMate017和CheckMate057试验，CheckMate017试验：二线治疗肺鳞癌患者，欧狄沃与化疗两组ORR分别是42%：24%，OS分别是：9.2：6.0月。CheckMate057：二线治疗非鳞非小细胞肺癌患者，欧狄沃与化疗两组ORR分别是51%：33%，OS分别是：12.2：9.4月。6、欧狄沃用于既往曾接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。（ORR：21.5%）。获批基于试验：CheckMate- 025试验。在既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者中，与依维莫司相比，欧狄沃显着延长了患者的总生存期（中位OS：25个月 vs 19.6个月）。欧狄沃在总缓解率（ORR：21.5% vs 3.9%）、缓解持续时间（中位DOR：23.0个月vs 13.7个月）也表现出优越性。

纳武单抗说明书 通用名：纳武单抗 商品名称：Opdivo 全部名称：纳武单抗，欧狄沃，纳武利尤单抗，O药，Opdivo，Nivolumab，Opdyta。 适应症： 1.1 不能切除或转移黑色素瘤 OPDIVO(nivolumab)纳武单抗是适用为有不能切除或转移黑色素瘤，如BRAF V600突变阳性，一种BRAF抑制剂患者后疾病进展的治疗。 这个适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应症的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。 1.2 转移鳞状非小细胞肺癌 OPDIVO(nivolumab)纳武单抗适用为有转移鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)用基于铂化疗或后有转移患者的治疗。 用法用量： 推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。 常见不良反应 相比于其他化疗药物，纳武单抗这类免疫治疗药物的严重副作用要少得多，同时副作用的程度也更轻。 纳武单抗最常见的不良反应（≥20％）有： 疲倦：治疗后可能感觉特别疲倦，宜安排足够的休息，避免过分的操劳。 食欲下降、恶心呕吐、便秘：少食多餐，保持均衡营养饮食，避免味道太浓、太甜或油炸的食物，服用医生处方的止吐药。 还会可能会有呼吸困难，肌肉骨骼痛，咳嗽等症状。 还有一些由于免疫过度激活导致的免疫相关不良反应，如肺炎、结肠炎、肝炎等，根据严重程度给予不同剂量的糖皮质激素，当不良反应严重甚至危及生命时，应该及时停用纳武单抗。

纳武单抗中国上市了吗？2017年11月，百时美施贵宝向中国食品药品监督管理局CFDA提交了旗下纳武单抗（Nivolumab）的上市申请，CFDA药品审评中心于2017年12月份将这款药物纳入优先审评通道。2018年6月15日，百时美施贵宝PD-1单抗药物纳武单抗（Opdivo）在中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌！这是首个PD-1药物获准在中国上市，意味着中国的癌症病人可以直接在家门口使用免疫药物纳武单抗了！ Opdivo（Nivolumab，纳武单抗）主要用于肿瘤和慢性病毒感染的治疗。纳武单抗于2014年7月4日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准， 2014年12月22日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2015年6月19日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，并由小野制药和百时美施贵宝在美国、欧洲和日本共同销售。 2017年9月28日，百时美施贵宝在2017中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)上公布了CheckMate-077研究的结果。纳武单抗用于中国经治晚期或复发性实体瘤患者的首个安全性和药代动力学研究结果表明： 中国经治晚期或复发性实体瘤患者在接受纳武单抗治疗后耐受性良好。安全性特征与之前报告的一致。同样使用每公斤3毫克，每两周给药一次的情况下，纳武单抗在中国患者中获得的药代动力学数据与之前在美国人群中进行的研究基本一致。 纳武单抗作为全球第一只上市的PD-1药物，除已获批的黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌五大适应症外，还在肝癌、结直肠癌、膀胱癌等多个适应症上均处于临床阶段，适应症拓展空间巨大。

在控制肿瘤细胞的生长、扩散和复发过程中，T 细胞介导的免疫应答具有重要作用。作为负性免疫调节因子的PD-1，在肿瘤细胞免疫逃逸过程中发挥着重要作用，其分子功能、表达水平与肿瘤的治疗和患者的预后密切相关。目前，临床主要应用针对PD-1 及其配体的单克隆抗体类药物治疗恶性肿瘤通过它们可增强T 细胞活性的作用来达到治疗肿瘤的目的。近年美国开发了抗PD-1 抗体药物欧狄沃，可阻断PD-1 与PD-L1 的结合，使得处于免疫耐受的T 细胞重新激活并参与杀灭肿瘤细胞。 欧狄沃（nivolumab，商品名OPDIVO）是一种抗PD-1的单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PDL-1/2的结合从而恢复T细胞的抗肿瘤效应。目前，欧狄沃已被美国FDA和欧洲药品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批准用于肾癌的治疗。欧狄沃抗肿瘤机制为阻断肿瘤细胞PD-L1 /PD-1 通路。PD-L1/PD-1 途径在调节T 淋巴细胞活化、免疫耐受、肿瘤免疫逃逸过程中至关重要。PD-L1 /PD-1通路被阻断后，被抑制的效应T 细胞功能重新恢复，此时机体会出现一个反跳性的免疫增强的情况，有可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自体组织损伤，所以欧狄沃的不良反应大多都是免疫相关性的，包括免疫介导的肠炎、肺炎、肾炎及肾功能不全、肝炎和甲状腺功能异常。 欧狄沃是一个人程序死亡受体-1(PD-1)适用为阻断抗体治疗有以下患者：1）有不能切除的转移黑色素瘤如BRAFV600突变阳性，一种BRAF抑制剂后疾病进展患者的治疗。2）用基于铂化疗或后有进展的转移鳞状非小细胞肺癌。 注射液：40 mg/4 mL和100mg/10 mL溶液在一次性小瓶中。欧狄沃的推荐剂量是每2周历时60分钟静脉输注给予3mg/kg直至疾病进展或不可接受毒性。 欧狄沃是一种人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断它与PD-L1和PD-L2相互作用，释放PD-1通路-介导的免疫反应的抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长减低。欧狄沃和易普利姆玛（抗-CTLA-4）联合介导抑制作用导致增强的T-细胞功能大于任一单独抗体，和导致在转移黑色素瘤中改进抗肿瘤反应，在鼠类协同肿瘤模型中，PD-1和CTLA-4的双重阻断导致抗肿瘤活性增加。 进口原研药价格昂贵是“公开的秘密”，据了解，百时美施贵宝的欧狄沃（Opdivo）土耳其版售价是全球范围内最低的，100mg规格售价6000元，40mg规格售价3500元，是目前患者选择较多的一个版本。

欧狄沃（Opdivo）说明书 通用名：纳武单抗 商品名称：Opdivo 全部名称：纳武单抗，欧狄沃，纳武利尤单抗，O药，Opdivo，Nivolumab，Opdyta 适应症：转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。 用法用量：推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。 不良反应： > 10％（所有等级） 黑色素瘤 增加AST（28％） 低钠血症（25％） 碱性磷酸酶增加（22％） 皮疹（21％） 瘙痒症（19％） 咳嗽（17％） ALT增加（16％） 高钾血症（15％） URTI（11％） 非小细胞肺癌 疲劳（50％） 淋巴细胞减少症（47％） 呼吸困难，低钠血症（38％） 肌肉骨骼疼痛（36％） 咳嗽（32％） 恶心（29％） 增加肌酐（22％） 高钙血症，低钾血症，低镁血症（20％） 呕吐，虚弱（19％） 低钙血症，高钾血症，腹泻（18％） 水肿，发热（17％） 腹痛，皮疹，AST升高（16％） 碱性磷酸酶，血小板减少症增加（14％） 胸痛，关节痛，食欲减退和体重下降（13％） ALT增加（12％） 1-10％（所有等级） 黑色素瘤 周围水肿（10％） 非小细胞肺癌 肺炎（10％） 疼痛（10％） 1-10％（3-4级） 黑色素瘤 低钠血症（5％） AST增加（2.4％） 碱性磷酸酶增加（2.4％） 高钾血症（2％） ALT增加（1.6％） 非小细胞肺癌 呼吸困难（9％） 疲劳（7％） 肌肉骨骼疼痛（6％） 肺炎（5％） 食欲下降（2.6％） 疼痛（2.6％） 恶心（1.7％） 腹痛（1.7％） 虚弱（1.7％） 水肿（1.7％） 咳嗽（1.7％） 1-10％（其他临床重要不良反应） 黑色素瘤 心脏疾病：室性心律失常 眼部疾病：虹膜睫状体炎 一般疾病和给药部位条件：输注相关反应 免疫介导的疾病：严重的肺炎或间质性肺病，包括致命病例; 结肠炎; 肝炎; 肾炎; 甲状腺疾病; 其他免疫疾病（胰腺炎，葡萄膜炎，脱髓鞘，自身免疫性神经病，肾上腺皮质功能不全，面部和外展神经麻痹，垂体炎，风湿性多肌痛，糖尿病酮症酸中毒，垂体功能减退症，格林 – 巴利综合征，肌无力综合征） 调查：淀粉酶增加，脂肪酶增加 神经系统疾病：头晕，外周和感觉神经病 皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，牛皮癣 非小细胞肺癌 一般疾病和给药部位条件：口腔炎 神经系统疾病：周围神经病变 感染和感染：支气管炎，上呼吸道感染 禁忌：对活性成份或（成份）所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 注意事项：可能发生免疫介导的肺炎; 对于严重或危及生命的肺炎，中度和永久性停药。据报道，免疫介导的结肠炎; 对于中度或严重的患者，请停止使用，并永久停止危及生命的结肠炎。在临床试验中观察到免疫介导的肝炎; 监测肝功能的变化; 对于严重或危及生命的转氨酶或总胆红素升高的中度和永久性停药。可能发生免疫介导的肾炎和肾功能障碍; 监测肾功能的变化; 对于严重或危及生命的血清肌酐升高的中度和永久性停药; 扣留中度（2级）或严重（3级）血清肌酐的治疗; 永久停止治疗以危及生命（4级）血清肌酐增加。可发生免疫介导的脑炎; 对新发中度至重度神经系统体征或症状的患者进行停止治疗，并评估其排除中度至重度神经系统恶化的传染性或其他原因; 评估可能包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰椎穿刺; 如果排除其他病因，对于免疫介导的脑炎患者，给予皮质类固醇，剂量为1-2mg / kg /天泼尼松当量，接着是皮质类固醇锥形; 永久停止免疫介导的脑炎治疗。治疗中止后可能发生其他临床意义和潜在致命的免疫介导的不良反应（如心肌炎，横纹肌溶解症，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎）。报告了严重的输液反应（罕见，<1％）; 如果严重或危及生命，则停止; 轻度或中度输液反应患者中断或缓慢输注。会造成胎儿伤害; 建议对胎儿的潜在风险和使用有效的避孕措施；监测超急性移植物抗宿主病（GVHD），3-4级急性GVHD，需要类固醇的发热综合征，肝静脉闭塞性疾病和其他免疫介导的不良反应; 移植相关的死亡率已经发生。在接受PD-1受体阻断抗体治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可发生致命和其他严重并发症; 尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生并发症; 考虑在同种异体HSCT之前或之后用PD-1受体阻断抗体治疗的益处与风险。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应一起发生，可以考虑一种Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，这种综合征已经在单独接受药物或与ipilimumab联合使用的患者中观察到，这可能需要使用全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失 。 贮藏：未开封的小瓶；欧狄沃冷藏温度为2-8°C（36-46°F）；存放在原始包装中，避免光线照射；不要冻结。