非共价BTK抑制剂LOXO-305在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的应用

在《柳叶刀》报道的I/II期BRUIN试验中，Anthony R. Mato医学博士及其同事发现，非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂LOXO-305在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中产生了持久的缓解，包括之前接受共价BTK抑制剂治疗的患者。

共价BTK抑制剂的药代动力学和药效学特征可能导致在给药间隔期结束时靶点抑制不完全，这可能会促进耐药。LOXO-305是一种高选择性、可逆性的非共价抑制剂，对野生型和耐药的BTK C481突变具有同等效力，其设计目的是不论BTK的转换率如何，都可以提供高水平的BTK抑制。

研究细节

该试验在2019年3月至2020年9月期间招募了323名患者，包括170名慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，61名幔细胞淋巴瘤（MCL）患者，26名Waldenström巨球蛋白血症患者，66名其他B细胞淋巴瘤患者。

患者接受LOXO-305跨越25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg和300 mg的剂量水平，每天一次，治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。

毒性

LOXO-305表现出线性的剂量比例暴露。没有观察到剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。II期推荐剂量为每日200mg。

任何等级最常见的不良事件是疲劳（20%）、腹泻（17%）和挫伤（13%）。最常见的≥3级的不良事件是中性粒细胞减少症（10%）；中性粒细胞减少症也是唯一观察到的4级事件（4%）。未观察到LOXO-305与3级治疗不良事件有关。没有观察到3级房颤或扑动；在一名患者中观察到与机械性创伤相关的3级出血。治疗相关的不良事件导致5名患者（1%）终止治疗。

疗效评估

323名患者中，269名患者纳入疗效评价，包括139名CLL或SLL患者，56名MCL患者，19名Waldenström巨球蛋白血症患者，55名其他B细胞淋巴瘤患者。未纳入疗效分析的54例患者在数据截止时均仍在接受LOXO-305治疗，无疾病进展，等待疗效评估。

在所有剂量水平上都观察到了缓解。CLL或SLL患者的中位随访时间为6个月，MCL患者为6个月。在121名之前接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL或SLL可评估患者中，总体缓解率为62%。在52例用共价BTK抑制剂治疗的MCL患者中，有效率为52%。

总的来说，在117例有缓解的CLL、SLL或MCL患者中，除了8例在数据截止时保持无疾病进展外，其余均有缓解。

19名Waldenström巨球蛋白血症患者中68%的患者有缓解，8名滤泡性淋巴瘤患者中50%的患者有缓解，8名入组前确定为Richter's转化的患者中75%的患者有缓解，25名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中24%的患者有缓解，9名边缘区淋巴瘤患者中22%的患者有缓解。

研究者总结道："LOXO-305在多种B细胞恶性肿瘤中是安全和有效的，包括之前使用共价BTK抑制剂治疗的患者。"

参考资料：Noncovalent BTK Inhibitor Pirtobrutinib in Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies