试验性RET抑制剂TPX-0046在NSCLC、MTC中显示出初步临床活性

1期SWORD-1试验的剂量发现部分评估了试验性RET抑制剂TPX-0046用于非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者，结果显示该方案具有抗肿瘤活性，且安全性较好，该药物的开发商Turning Point Therapeutics宣布。

概述

研究人员正在评估该药物的不同剂量和给药计划，以确定试验剂量扩展部分修正的2期推荐剂量。

纪念斯隆凯特林癌症中心早期药物开发服务主任Alexander Drilon博士说：“在美国和欧盟，RET驱动的癌症每年影响近1万名患者，特别是使用选择性RET抑制剂治疗后，发生疾病进展的患者，仍然未得到充分重视。我们将继续评估TPX-0046，其初步数据令人鼓舞，安全性总体上可以接受，并有早期活性迹象。”

试验设计

评估的21例患者中，3例患有RET改变的NSCLC，未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，曾接受过化学免疫治疗；2例患有RET改变、未经TKI治疗的MTC；7例患有经过TKI预治疗的NSCLC；9例患有经过TKI预治疗的MTC。在接受过TKI治疗的16例患者中，所有患者均接受过选择性RET抑制剂治疗，9例（56%）曾接受过1种以上的TKI治疗。19名患者（91%）的ECOG表现状态为1，10名患者（48%）曾接受过3种或以上的治疗。所有患者均接受剂量为每天一次10mg至每天一次30mg的治疗。

有14名患者可以进行反应评估，可以进行反应评估的患者需要有按照RECIST 1.1标准，基线可测量的疾病和至少1个基线后评估。反应可评估组包括3例未经TKI治疗的NSCLC患者和4例经过TKI预治疗的NSCLC患者，以及2例未经TKI治疗的MTC患者和5例经过TKI预治疗的MTC患者。

试验发现

在既往未接受过RET TKI治疗的患者中，5例中有4例肿瘤消退，分别为42%、37%、23%和3%，其中3例仍在治疗中。2例已证实出现部分缓解，缓解持续时间分别为5.6个月和5.8个月以上。在接受过TKI预治疗的患者中，9例中有3例肿瘤消退，分别为44%、27%和17%，所有患者均继续接受治疗。

最常报告的治疗紧急不良事件（TEAE）是1级或2级头晕。报告了一例剂量限制性毒性，为2级治疗相关步态障碍。发生率超过20%的TEAE包括头晕（43%）；疲劳（38%）；碱性磷酸酶升高、便秘、食欲下降、口干、高磷酸酶血症、脂肪酶升高（各29%）；丙氨酸转氨酶升高、脱水和肌无力（各24%）。未达到最大耐受剂量，TEAE很少导致剂量减少或停药。未发生4级或5级治疗相关不良事件。

总结

初步的药代动力学数据表明，药物暴露是剂量依赖性的。在2期剂量确定后，试验的剂量扩展部分将招募多达75名RET改变的肿瘤患者。

Turning Point Therapeutics公司执行副总裁兼首席医疗官Mohammad Hirmand博士说：“鉴于我们所看到的良好数据，我们计划调整SWORD-1试验，利用额外的临床地点来增加一个剂量扩展部分。我们期待着在RET阳性、TKI未治疗和未重度TKI预治疗的患者中开发TPX-0046。”

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/investigational-ret-inhibitor-tpx-0046-show-preliminary-clinical-activity-in-nsclc-mtc