CAR-T疗法治疗血液癌和实体瘤的改良措施

T细胞源于人体骨髓造血干细胞，可通过自身免疫功能抵制、杀伤肿瘤细胞；CAR-T疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指从患者体内分离出T细胞，加入一个能够识别肿瘤细胞并激活T细胞功能的嵌合抗体，进而形成CAR-T细胞，最后体外扩增后回输到患者体内，该疗法能够克服肿瘤细胞逃避T细胞免疫的问题，是一种新型癌症治疗方案；不过，CAR-T疗法在安全性和疗效方面还有待进一步改善，需对此进行改良后才能真正发挥其抗癌功效。

目前不少研究团队致力于改善CAR-T疗法，不过研究中遇到了许多障碍；近日一个研究小组发表了新看法，对现有CAR-T疗法做出了改良，前景较好。

“2018年，美国临床肿瘤学会宣布CAR- T疗法为年度癌症研究的首要进展，进一步强调了其在癌症治疗中发挥的作用”，研究人员表示。“然而，CAR- T疗法的安全性以及疗效上的局限性为其成功治疗癌症蒙上了一层阴影。因此亟需开展临床和基础科学研究，以攻克这个悬而未决的难题。”

对CAR-T疗法的改良措施包括克服细胞因子释放综合征（CRS）、免疫排斥、输注后控制限制以及免疫抑制肿瘤微环境（TME）。

CRS是CAR-T疗法最常见的副作用，CAR-T细胞输注到患者体内后，可诱发细胞因子级联释放，导致发热、低血压、呼吸困难等，克服方法是阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、抑制儿茶酚胺合成以及降低IL-1和IL-6水平。例如，在临床前模型中，使用单克隆抗体抑制剂（如lenzilumab）来中和GM-CSF可显著减少中枢神经系统中的髓细胞和T细胞浸润，进而防止CAR-T疗法介导的CRS。

消除自身免疫防御受体（如T细胞受体、人类白细胞抗原等）的反应，可以阻止异体细胞受到排斥，已证实有潜力对抗CAR-T疗法的免疫排斥反应。据研究人员所述，解决同种异体CAR-T细胞排斥反应的最新方法之一是在T细胞和自然杀伤细胞上表达4-1BB细胞表面受体蛋白，以消除T细胞和自然杀伤细胞反应。

“迄今为止，将CAR-T细胞回输到患者体内后，如何有效控制其活性备受关注”，研究人员表示。“CAR-T细胞介导的毒性有可能危及患者生命，而对这一问题的密切关注有助于对其毒性加以控制和预防。”抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）能够克服CAR-T细胞的输注后控制限制。达沙替尼（dasatinib）作为一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制LCK，从而阻止CD3z和ZAP70激酶的磷酸化，改善CAR-T疗法的安全性。

在免疫抑制TME方面，可以通过改变代谢基因的表达水平来标识CAR-T细胞的代谢重编程，进而发现癌症病变的代谢标志物，以制定与患者特定肿瘤代谢相匹配的治疗策略。“这些改良措施为改善CAR-T疗法的安全性和疗效铺平了道路”，研究人员表示。“CAR-T疗法目前已获得FDA四项批准，有望成为血液癌和实体瘤患者的标准治疗方案，让我们静待佳音。”

参考资料：https://www.ajmc.com/view/researchers-outline-potential-strategies-for-overcoming-car-t-therapy-challenges