慢性粒细胞白血病无治疗缓解（TFR）的研究

慢性粒细胞白血病（CML）治疗不断升级，功能性治愈成为追求目标。CML治疗领域已更新了大量研究数据，医生对CML的治疗与管理的理解逐渐加深，许多地区的Ph+ CML患者总生存已接近正常人群，疾病治疗目标更多聚焦到了患者生存质量，药物长期毒性和功能性治愈（TFR）。

欧洲白血病网（ELN）对TFR患者提出了筛选建议，必须满足的要求包括CML首次慢性期，患者充分理解TFR的风险及获益并推动TFR，可靠的国际标准（IS）的QPCR，结果解读迅速，患者能够坚持频繁的监测（6月内：1次/每月；6-12月：1次/2月；12月后：1次/3月）；最低要求（允许TFR）包括一线治疗患者，一线治疗不耐受更换二线治疗（无对任何TK!耐药的病史），经典e13a2 或e14a2转录本，TKl治疗>5年（二代TKI>4年），深度分子学反应（DMR，MR4及以上）持续＞2年。最佳要求（考虑推荐TFR）包括TKI治疗＞5年，MR4持续＞3年，MR4.5持续＞2年。

从ELN指南的更新我们可以看出目前对慢粒疾病认识的加深和对治疗目标的追求。从2006年到2020年，我们一线选择的药物越来越多，治疗目标也在不断地提高。

TFR从临床试验阶段走向临床实践阶段，一代TKI伊马替尼停药数据显示，STIM研究中，以丧失UMRD作为复发，长期TFR达到了38%，后期即使有部分患者丧失了UMRD，但是在维持主要分子学反应（MMR）中可以继续进行无治疗观察，在这种情况下，2年TFR率可以达到61%。在欧洲最大的EURO-SKI研究中，6个月TFR达到了62%，36个月TFR达到了46%。中国的真实世界回顾性研究显示，一代伊马替尼停药的成功率约为50%。

二代停药数据显示，二代TKI作为一线治疗后停药，TFR也达到了50%左右，二代二线停药数据显示，长期TFR率也在50%左右。

总体来说，一代和二代的停药成功率不相上下，都在40-60%左右，但最大的区别在于，二代的（包括一线治疗和二线治疗）深度分子学反应（DMR）维持时间比一代短，二代的比一代能更快达到TFR。

STOP 2G-TKI研究显示，既往TKI耐药是TFR相关唯一显著相关基线因素，既往警告/耐药患者停药成功率低。

治疗期间的DMR持续时长与TFR成功率正相关，Meta分析显示，停用TKI前DMR持续时间≥32.8月vs ≤32.8月的TFR失败率分别为35%和47%（P <0.001）。

PETALs研究旨在尼罗替尼＋干扰素 vs 尼罗替尼一线治疗后TFR，联合干扰素获得更高比例DMR，更多患者进入TFR，但目前随访时间内联合干扰素组TFR率无显著提高，尼罗替尼停药后也可能出现动脉事件。

不仅是DMR维持时间，TKI治疗持续时间也影响TFR，TKI治疗时间长的患者更容易获得TFR成功。

Asciminib或尼洛替尼单药治疗可使肿瘤快速消退，但随后产生耐药性，但联合用药可有效抑制肿瘤增长。KCL-22小鼠异种移植模型中的肿瘤生长情况显示，Asciminib或尼洛替尼单药治疗可使肿瘤快速消退，但是迅速出现耐药性 （尼洛替尼：T315/突变：Asciminib：A337V和P2235突变）。格具有耐药性肿指生长的小鼠转换为接受其他药物治疗并使肿瘤消退，这表明Asciminib和尼洛替尼之间没有交叉耐药性。转换用药后疗效反应短暂，随后迅速复发。停止治疗后3个月内，Asciminib联合尼洛替尼可使肿瘤持久消退，且肿瘤没有再生长。

JAki+ TKI联合用药研究显示，CML干细胞依赖于JAK-STAT，芦可替尼抑制JAK2、TYK2可能提高TK的分子学反应。Sweet et al等尼洛替尼联合芦可替尼治疗新诊断CML，治疗6月MR4.5为44%，远超历史对照。

综上，相当一部分患者长期TKl治疗后获得MR4以上的深度分子学反应DMR，二代TKI一线治疗分子学反应速度更快，程度更深。持久稳定DMR的患者40-60%获得无治疗持续缓解TFR。TFR成功因素因研究不同，结论不同。多数研究显示TKI治疗/DMR持续时间与TFR成功率相关。即使DMR患者CML白血病干细胞（LSC）持续存在，LSC的免疫监控影响TFR的成功与否。干扰素的应用可能增加TFR成功率CMLLSC的持续存在于BCR-ABL以外信号通路相关，BCR-ABL依赖及非依赖通路抑制的联合治疗或维持治疗可能增高TFR成功率。上述提高TFR的尝试需要平衡增加AE的风险。