高危多发性骨髓瘤2021研究进展

高危多发性骨髓瘤（MM）进展快，生存差（OS＜3年），高危MM的诊断是一个持续性的过程，可包括疾病分期、疾病生物学（包括细胞发生和基因的分析），以及使患者不适合或不耐受特定治疗的固有因素。ISS 2/3和≥2个不良细胞遗传异常的患者预后明显差于标危患者。在del（17p），t（4；14），t（14；16）之外，今年Mayo增加了gain（1q），t（14；20），p53，以及双打击和三打击的概念。高危因素还包括多发性骨髓瘤髓外病变（EMM）和浆细胞白血病（PCL）。

FORTE研究是一项旨在研究卡非佐米，来那度胺和地塞米松（KRd）方案是否联合移植，治疗NDMM患者的三期临床研究。入组474例患者，对比KRd-ASCT-KRd或KRd12（12个周期KRd方案）治疗NDMM，初步结果无明显差异。

研究显示，KRd方案可提高高危患者4年PFS率（KRd+ASCT为62%，KRd12为45%）。KRd+ASCT的高危患者1年持续MRD阴性率为50%，KRd12为39%。

一项多中心II期研究招募了76名患者，中位年龄59岁（范围40-76），35.5%的患者有高危细胞遗传学。试验中，首先KRd诱导4个周期，然后接受ASCT，随后KRd巩固4个周期，最后KRd维持10个周期。研究的主要终点是KRd 8个周期后的sCR预计250%（足以支持后续硏究）。

研究达到了主要终点，所有患者8个周期后的sCR率为60%，疗效深度随时间而提高，在意向治疗（ITT）组，sCR达到76%，MRD阴性为70%。中位随访时间为56个月，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都未达到，5年PFS率和五年OS率分别为72%和84%，在39例MRD阴性患者中，5年PFS和5年OS分别为85%和91%。高危患者5年PFS和5年OS分别为57%和72%。在MRD阴性的高危患者中，5年PFS和5年OS分别为77%和81%。

GMMG-CONCEPT研究是迄今为止首个研究lsa-kRd四联治疗用于MM患者的研究，入组患者都是高危NDMM患者。lsatuximab是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。

研究的主要终点是巩固后MRD阴性率，次要终点是PFS，关键三极终点包括总缓解率，MRD阴性持续时间，OS，生活质量评估。KRD-ISA治疗高危NDMM获得令人鼓舞的疗效，ORR达到了100%，较高比例达MRD阴性。

OPTIMUM / MUKnine（NCT03188172）临床试验使用Dara-CVRd诱导，HDMEL和ASCT治疗NDMM UHiR和PCL患者，患者首先接受最多6个周期的Dara-CVRd诱导、HDMEL和ASCT，随后接受18个周期Dara-VR（d）巩固治疗和Dara-R维持治疗。主要试验终点为ASCT后的MRD状态和无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率、安全性和生活质量。

诱导结束时后，总缓解率（ORR）94％，完全缓解（CR）22％，很好的部分缓解（VGPR）58％，部分缓解（PR）15％，疾病进展（PD）1％。Dara-CVRd显著改善超高危MM生存。

综上，治疗具有高危特征的MM患者的关键在于：尽可能使用基于新型药物的联合方案，最好的持续治疗；已有研究显示卡非佐米为基础方案可以使高危MM获益；尽可能使MM患者达到MRD阴性并保持一段时间。