新希望！FDA批准Axi-cel用于二线治疗大B细胞淋巴瘤

导语：基于良好的疗效和安全性，FDA已批准Axi-cel用于一线免疫化疗难治或一线免疫化疗后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成人患者的治疗。

（图源:Pexels）

一、概述

FDA批准axicabtagene ciloleucel（简称axi-cel，商品名Yescarta）用于一线免疫化疗难治或一线免疫化疗12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成人患者的治疗。

（1）大B细胞淋巴瘤（LBCL）简介及二线治疗现状

大B细胞淋巴瘤是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，占我国非霍奇金淋巴瘤患者总数的40%~45%。大B细胞淋巴瘤患者接受一线治疗后约有30%~40%会发展为复发难治性大B细胞淋巴瘤。

针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，大剂量化疗联合自体干细胞移植被推荐作为标准二线治疗方案。然而一些疾病特征会限制药物的作用，比如原发难治、年龄调整后国际预后指数为高危、伴有双重或三重打击遗传学变异等等。最终仅有40%~50%的患者对二线治疗有应答并能进行自体干细胞移植（HDT-ASCT）治疗，并且这些患者的预后不佳，约50%的患者在接受移植后复发，长期生存率在30%~40%之间。因此该类患者急需能改善预后的二线治疗新方案。

（2）CAR-T疗法Axi-cel简介及获批历史

Axi-cel是一种 CD19 靶向、具有 CD3ζ/CD28 信号传导通路、基因修饰的自体T细胞免疫疗法。

此前，基于2期ZUMA-1试验(NCT02348216)报告的完全缓解数据，FDA于2017年10月批准axis -cel用于既往接受过2次或更多系统治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括未指定的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。

二、临床试验

此次批准是基于3期ZUMA-7试验（NCT03391466）的结果，2018年1月25日至2019年10月4日期间，该随机、国际、多中心试验对axi-cel与标准疗法作为复发或难治性LBCL患者二线治疗的有效性和安全性进行了比较。

该试验的主要终点是盲法中心评价的无事件生存期，主要次要终点包括客观缓解率、总生存期、无进展生存期、患者报告的结果和安全性。

共有359名患者被纳入试验，患者的中位年龄为59岁，30%的患者年龄在65岁或以上。74%的患者对一线治疗有原发性难治性，26%的患者在前期治疗后1年内复发。16%的患者有高级别B细胞淋巴瘤，33%的患者有双重表达淋巴瘤，6%的患者有MYC重排，54%的患者乳酸脱氢酶水平升高。

他们按照1:1的比例随机分组，一组（n=180）接受单次输注axi-cel治疗；另外一组（n=179）接受标准治疗，其形式为基于铂的化学免疫疗法。

第50天时对患者进行初步疾病评估；接受CAR-T细胞疗法治疗的患者继续接受第100天、第150天和长期随访。关于对标准治疗有应答的患者，无论是产生完全缓解还是部分缓解，都继续进行自体干细胞移植。对治疗无反应者接受了试验方案以外的额外治疗。

（1）有效性结果

结果显示，在24.9个月的中位随访时间内，Axi-cel治疗组的中位无事件生存期（EFS）为8.3个月（95%CI，4.5-15.8），而标准治疗（SOC）组为2.0个月（95%CI，1.6-2.8）（HR，0.4-；95%CI，0.31-0.51；P<0.0001）。试验组和对照组18个月的预估无事件发生率分别为41.5%（95%CI，34.2%-48.6%）和17.0%（95%CI，11.8%-23.0%）。

与标准治疗组相比，Axi-cel还可以提高客观缓解率（ORR），两组分别为83%（95%CI，77%-88%）和50%（95%CI，43%-58%）（优势比，5.31；95%CI，3.1-8.9；P<0.0001）。axi-cel治疗组中，客观缓解包括65%的完全缓解和18%的部分缓解；标准治疗组中，完全缓解和部分缓解的比率分别为32%和18%。

（2）安全性结果

在安全性方面，91%接受axi-cel治疗的患者出现3级或以上不良反应（AE），而标准治疗组这一患者比例为83%。最常见的3级或以上不良反应包括中性粒细胞减少症（分别为69%和41%）、贫血（分别为30%和39%）和白细胞减少症（分别为29%和22%）。

axi-cel治疗组的患者中有6%出现3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），最常见的的症状包括发热（99%）、低血压（43%）和窦性心动过速（31%）。出现这种毒性的中位时间为3天，事件的中位持续时间为7天。

axi-cel治疗组的患者中有21%经历了3级或以上的神经事件，而标准治疗组中这一患者比例为1%；最常见的不良事件包括震颤（axi-cel组为26%，SOC组为1%）、困惑状态（分别为24%和2%）以及失语症（分别为21%和0%）。axi-cel治疗组和标准治疗组患者的中位发病时间分别为7天和23天；事件的中位持续时间分别为9天和23天。

axi-cel治疗组共报告55例死亡，其原因包括疾病进展（n=47）、规定报告期内的5级不良事件（n=7）和治疗相关的死亡（n=1）。标准治疗组报告了68例死亡，和试验组相同的3种死亡原因的病例数分别为4、2、2。

（3）生活质量相关的改善

同时，第48届EBMT年会上发布的试验结果显示，与标准治疗相比，接受Axi-cel作为二线治疗方案后，第100天时在大B细胞淋巴瘤患者中观察到生活质量上的获益。

三、总结

ZUMA-7试验表明，axi-cel作为大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗方案疗效显著优于标准疗法，同时改善了患者的生活质量。FDA的批准给患者带来了新的希望，期待Axi-cel发挥更多的作用。

参考资料：

1.https://www.onclive.com/view/fda-approves-axicabtagene-ciloleucel-for-second-line-lbcl

2.https://www.onclive.com/view/axi-cel-shows-clinically-meaningful-improvement-in-qol-in-second-line-relapsed-refractory-lbcl

3.NEJM医学前沿

4.医脉通血液科