2022ASCO速递|总生存期长达12.6个月！adagrasib进攻KRAS G12C突变NSCLC

2022美国临床肿瘤学会（ASCO）盛大召开，汇集了全球肺癌、乳腺癌、皮肤癌等各癌种的知名专家，汇报了癌症相关的最新研究进展。前有索托拉西布获批治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，今有KRAS G12C 抑制剂adagrasib崭露头角。下边我们详细介绍弗吉尼亚癌症专家研究所带来的这项研究（摘要号9002）。

一战成名，adagrasib荣升KRAS新星

研究背景

1982年，KRAS（Kirsten-RAS）被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，是负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的重要调控因子，KRAS 一旦发生突变，就会丧失GTP 水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。约14%的非小细胞肺癌发生KRAS G12C突变。试验性药物 Adagrasib 是一种 KRAS G12C 抑制剂，能不可逆和选择性结合 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。Adagrasib 优化后具有良好的药代动力学(PK)特性，包括较长的半衰期（约24h）、剂量依赖性PK和中枢神经系统渗透性；已在 I/Ib 期研究中证实了客观缓解和良好的耐受性。

研究方法

KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项多队列I/II期研究，在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中评价了adagrasib单药治疗或联合治疗方案。在此，我们首次报告了入组队列A（以注册为目的的II期队列）的所有患者的情况，该队列评价了adagrasib 600 mg每日两次（BID）在既往接受含铂化疗和抗PD-1/L1治疗的非小细胞肺癌患者中的应用。研究目的包括评价疗效（客观缓解率[ORR]、缓解持续时间[DOR]、无进展生存期[PFS]、总生存期[OS]）、安全性、PK和探索性相关分析。由盲态独立中心审查(BICR)根据RECIST v1.1评估客观肿瘤缓解。

研究结果

截至2021年10月15日数据截止日期，116例携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者入组并接受治疗，中位随访期为12.5个月。基线特征包括中位年龄64岁，65%为女性，15.5%/83.6%的患者ECOG PS为0/1；98.3%的患者在既往免疫治疗和化疗后接受了adagrasib治疗，中位既往全身治疗数为2。

在疗效方面，adagrasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的客观缓解率（BICR评估）为42.9%(48/112)，疾病控制率为79.5%(89/112)；31例患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间为8.5个月(95%CI 6.2-13.8)，中位无进展生存期为6.5个月(95%CI 4.7-8.4)，中位总生存期为12.6个月(95%CI 9.2-NE)。

图1 adagrasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌中位无进展生存期

在安全性方面，97.4%的患者发生任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)，45.7%的患者发生≥3级TRAE，2例患者发生5级TRAE，8例患者(6.9%)发生导致停药的TRAE。最常报告(≥25%)的治疗相关不良反应（任何级别）为腹泻(62.9%)、恶心(62.1%)、呕吐(47.4%)、疲乏(40.5%)、ALT/AST升高(27.6%/25%)、血肌酐升高(25.9%)；最常报告(≥5%)的TRAE（3/4级）为脂肪酶升高(6%)和贫血(5.2%)。将列出其他亚组分析，包括选定的人口统计学、分子标志物和转移部位。

从目前的研究结果来看，adagrasib战绩斐然，在既往接受过治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中耐受性良好，并表现出良好的疗效。一项在既往接受过治疗的KRAS G12 C突变NSCLC患者中比较adagrasib单药治疗与多西他赛治疗的III期试验正在进行中(NCT04685135)。请拭目以待adagrasib的灼灼疗效。

adagrasib进阶史

Mirati Therapeutics 公司研发了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（研发代号：MRTX849），其分子式为C32H35ClFN7O2，相对分子质量为604. 117，其化学结构式如图2所示。

图2 Adagrasib化学结构式

近几年adagrasib经过了多项临床研究，可谓过五关斩六将。

临床前研究

临床前研究显示Adagrasib有如下特征，（1）强效。在KRAS G12C突变的多个体外研究中，以非常低的浓度（纳摩尔级别）表现出很好的疗效；(2)安全性高。其治疗指数是安全界限的10倍以上；（3）作用持久。是唯一一种半衰期约为24 h的KRAS G12C突变抑制剂；(4)高选择性。对突变型 KRAS G12C 的选择性是其他KRAS的1000倍以上。

临床研究

Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03785249）招募了120例受试者。在可评估临床疗效的 51例患者中（14 例来自Ⅰb 期；37 例来自Ⅱ 期），45%的患者有客观反应（23/51，包括5例有未确认的部分反应且仍在治疗中的患者），疾病控制率为96%（49/51）。Adagrasib 的临床Ⅲ期研究（NCT04685135）招募了452例受试者。于 2021 年 2月开始，预计于2023年8月完成，旨在评估adagrasib与多西紫杉醇（活性药物对照组）对先前接受过治疗的 KRAS G12C 突变转移性非小细胞肺癌患者的疗效。

经过层层严密的试验，adagrasib获得越来越多的认可，2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予adagrasib突破性疗法认定，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。2022年2月美国食品药品监督管理局已接受adagrasib新药申请，用于治疗KRAS G12C突变且既往接受过至少一次全身治疗的非小细胞肺癌患者。

相信通过循证证据的不断完善，adagrasib将会在肺癌史上大放异彩，相信会有更多KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者获益，更多关于adagrasib的最新资讯可通过海外医疗服务公司进行了解。

参考文献

KRAS 基因突变及靶向药物的研究进展-复旦学报

KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展-临床药物治疗杂志

治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌新药——Adagrasib-临床药物治疗杂志

ASCO2022肺癌摘要-ASCO官网