奥希替尼耐药分子机制

奥希替尼(Osimertinib、Osicent、泰瑞沙、AZD9291)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，它不但能够抑制激活性EGFR基因突变，而且可以抑制携带EGFR T790M抗性突变的EGFR功能。奥希替尼对中枢神经系统肿瘤转移也表现出临床疗效。

相关试验显示，使用奥希替尼(Osimertinib、Osicent泰瑞沙、AZD9291)的患者在肺癌治疗过程中存在持续性的无进展生存期（PFS）获益。 

随着奥希替尼的广泛应用，获得性耐药仍然是不可避免的临床问题。目前已经发现一系列的耐药机制，包括EGFR C797S突变、MET扩增、替代激酶活化、表型改变和小细胞转化等。

临床上通常使用铂类双联化疗，来治疗小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者。与对奥西替尼敏感的细胞相比，小细胞肺癌转化的耐药细胞对于紫杉醇更加敏感。这一发现表明，紫杉醇可能是携带小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者的有利选择。

为了探索奥希替尼耐药后的分子机制，美国开展了一项较大队列的耐药性研究。研究人员从4个癌症中心筛选了143例接受奥希替尼单药治疗的EGFR T790M突变阳性（组织或血浆检测确认）晚期NSCLC患者，奥希替尼的疗效评估采用至治疗中断时间(TTD)，定义为以服药起点至任何原因导致的停药。

在143名患者中，41名（28名女性[68％]）患者出现耐药接受了肿瘤下一代基因测序（NGS）。13名患者（32％）中仍可检测到T790M突变，9名患者（22％）观察到EGFR C797S突变。28名T790M突变消失的患者中，一些与其他耐药机制相关，包括RET，FGFR3，BRAF融合和KRAS等。

保留T790M突变患者中女性比例更高，两组患者的其余临床特征相似。耐药后T790M突变消失的患者中位TTD较短（6.1 vs.15.2个月），表明T790M突变消失患者会出现早期耐药。

这一发现在110例AURA研究患者的回顾性分析中得到证实，其中52名患者出现T790M突变消失。在维持T790M突变的58名患者中，24名患者检测到EGFR C797S突变。T790M突变消失的患者mTTD为5.5个月，而维持T790M突变的患者mTTD约为12.4个月。分析显示，38例停药时间<5.5个月的患者中有28例T790M突变消失，而36例T790M保留患者中有26例停止治疗时间>13个月。

数据分析表明，EGFR T790M是一种关键的生物标志物，不仅可以用于预测患者接受奥希替尼治疗的敏感性，还可以了解奥希替尼耐药的生物学机制。对于奥希替尼耐药的患者，耐药后重新检测T790M突变，是指导后续治疗的重要步骤。

针对奥西替尼耐药，PD-L1抑制剂以及多靶点靶向药物的临床研究正在进行，相信很快就会为非小细胞肺癌患者带来新的选择。

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