Obinotuzumab联合DHAP诱导符合移植条件的外套细胞淋巴瘤MRD阴性

研究表明

根据Ⅱ期LyMa-101研究的结果（NCT02896582），Obinotuzumab（Gazyva）联合地塞米松（dexamethasone）联合大剂量阿糖胞苷和顺铂（DHAP）在治疗符合移植条件的外套细胞淋巴瘤（MCL）患者时，表现出良好的耐受性和诱导骨髓微小残留病（MRD）阴性的活性。

结果还表明，该方案作为诱导化疗具有潜在的活性，诱导骨髓MRD阴性，可以预测符合移植条件的初治MCL患者的长期疾病控制。

“我们观察到显著的最小残留疾病超过了我们预先设定的统计阈值，因此我们认为obinutuzumab联合DHAP是一种有效的诱导化疗方案。”研究作者写道。据他们所知，目前还没有公开的资料表明obinutuzumab联合化疗治疗MCL患者的应用，而且目前也没有obinotuzumab与大剂量阿糖胞苷（cytarabine）联合使用的方案，如DHAP。

LyMa-101研究

这项前瞻性、开放性、单组LyMa-101研究招募了来自法国28家医院的患者（n=86）。患者在第1周期的第1天、第8天和第15天，在第2、3、4周期的第1天，静脉注射obinotuzumab 1000 mg/m2，在第1-4天静脉注射地塞米松40 mg，第1天每12小时静脉注射阿糖胞苷2 g/m2，第1天24小时持续输注顺铂100 mg/m2。患者也可以接受卡铂或奥沙利铂代替顺铂。该方案在移植前每21天进行一次，随后用obinotuzumab维持3年，然后是使用基于MRD的obinutuzumab按需维持。

本研究的主要终点是在诱导结束时用obinutuzumab加DHAP治疗4个周期后骨髓MRD阴性。如果有目的地治疗MRD阴性率为70%或以上，则认为该方案是有效的。

总体上看，81例患者（95%）完成了诱导化疗，73例患者（86%）接受了自体干细胞移植治疗（SCT），其中69例患者（81%）开始了维持化疗。从诊断到诱导开始的中位时间为1.1个月（四分位间距为0.7-1.7）。8例（9%）患者接受顺铂治疗，其中3例在诱导过程中转为卡铂，2例转为奥沙利铂，35例（41%）接受卡铂治疗，42例（49%）接受奥沙利铂治疗。2例（2%）在诱导治疗中进展。

研究结果

13例患者（15%）因其仅患有淋巴结疾病，在外周血或骨髓中均未检测到MCL克隆，因此无法评估MRD。骨髓平均浸润率24%（范围0.06-100.0），外周血20%（范围0.4-93.0）。3名患者（4%）因不良事件（AEs，包括腹膜炎、输液相关综合征和中性粒细胞减少症）在接受4个周期前停止治疗，1名患者骨髓评估失败。另外，2例（3%）患者在诱导治疗结束前进展。在诱导结束时，对其余67名患者（92%）进行骨髓评估。

在这67例患者中，12例（18%）骨髓MRD阳性，其中3例（4%）可计量阳性率在0.0001%-0.01%以上。12例患者中，MCL国际预后指数评分有7例（58%）低，中间3例（25%），高2例（17%）。其中两名患者在外周血中显示出低于定量范围的克隆。

73例患者中14例（19%）在诱导结束时未达到临床或分子完全缓解（CR），55例（75%）在诱导结束时骨髓MRD阴性。1例骨髓阴性患者外周血阳性低于定量范围，外周血确认为阳性（1x10-5），且该患者未表现出任何临床或组织学高危特征。

根据方案定义，18例（25%）患者MRD阳性，在诱导结束时骨髓MRD定量的患者中，55例（82%）骨髓MRD阴性。总的来说，63例患者（96%）的外周血MRD显阴性。

在78名患者（92%）中观察到总体缓解，包括52例患者达到（61%）CR，根据Lugano标准，67例（79%）达到CR。

80例患者（94%）12个月时（95%CI，84.7-97.2）无进展，82例（96%）在12个月时（95%CI，88.1-98.7）存活。12个月时，12例MRD阳性的患者均未复发，唯一进展的患者在是诱导治疗结束时骨髓和外周血中的mrd0阴性。

研究人员注意到，TP53突变状态是研究的一个探索性终点，在MRD阳性的13名患者中有2名（15%）的下一代测序（NGS）或免疫组织化学（IHC）异常，包括单个外周血阳性/骨髓阴性患者。3例患者出现耐药或早期进展，1例（33%）NGS的TP53突变，1例IHC的TP53突变，1例IHC Ki67阳性，因此3例患者均具有高危诊断特征。

在自体SCT前停止治疗的主要原因是不良事件。最常见治疗中出现的3级和4级不良事件分别为31%和4%的患者出现贫血，15%和38%的患者出现中性粒细胞减少。

28例出现74个不良事件的患者中止了Obinutuzumab的治疗，其中21例中43个不良事件与obinutuzumab有关。 所有导致停药的不良事件都发生在第1周期中，主要原因是3/4级血小板减少症（26％）。

14例患者（16%）因25例不良事件而中止治疗，其中13例发生在诱导期，5例发生在自体SCT期间，7例发生在维持期。9名患者（11%）因医疗决定、死亡、骨髓增生异常、骨髓增生性肿瘤和进展而停止维持，4名患者中有4个不良事件（流感嗜血杆菌、肺炎、肝细胞溶解和腹泻）。

在这项研究中，3名患者（4%）死于MCL、心肌梗死和脑出血，但患者死亡与obinutuzumab无关。

总的来说，在符合移植条件的MCL患者中，obinotuzumab和DHAP的联合应用似乎使骨髓中MRD阴性达到高水平。LyMa-101研究达到了其主要终点，证明了该方案的潜在活性，以及骨髓MRD阴性对长期疾病控制的潜在预测价值。

参考文献： https://www.targetedonc.com/view/obinutuzumab-plus-dhap-induces-mrd-negativity-in-transplant-eligible-mantle-cell-lymphoma