下一代BRAF抑制剂联合可比司他有望用于治疗BRAF+难治性实体瘤

下一代BRAF抑制剂PLX8394联合可比司他（cobicistat，Tybost）在治疗BRAF突变的难治性实体瘤时，表现出了良好的临床活性和可接受的安全性，根据在第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点与治疗研讨会上公布的1/2期试验（NCT02428712）的结果。

结果显示，在BRAF突变实体瘤患者（n=45，之前接受过中位数为3的疗法）中，22%（n=10）达到已证实且大部分持久的部分缓解；包括3例神经胶质瘤患者，2例卵巢癌患者，1例乳头状甲状腺癌患者，1例小肠疾病患者，1例结直肠癌患者，1例甲状腺未分化癌患者，以及1例黑色素瘤患者。

背景介绍

研究癌症疗法（1期临床试验项目）副教授，德克萨斯大学安德森癌症中心临床和转化研究中心医学主任Filip Janku博士说：“虽然我们已经有一些BRAF抑制剂药物，但不幸的是，这些药物并不适用于所有BRAF突变癌症患者。在某些情况下，即使这些药物一开始起作用，癌症也会产生耐药性。第一代BRAF抑制剂也会导致一些不好的皮肤损伤和皮肤癌。”

Janku博士补充道：“我们在这项试验中给患者的下一代BRAF抑制剂旨在避免这些问题。这些结果表明，我们测试的药物组合相对安全，可能对一些患者有效。”

PLX8394是一种下一代口服小分子BRAF抑制剂，它不会促进MAPK通路的反常激活，可以阻断来自单体BRAF V600和二聚体BRAF非V600突变蛋白的信号传导。

试验情况

在试验的剂量递增部分，除了确定2期推荐剂量外，研究人员还打算检查该药物联合或不联合CYP3A4抑制剂可比司他在成人和儿童晚期BRAF突变肿瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学。在剂量扩展部分，研究人员正在评估BRAF抑制剂对成人和青少年晚期BRAF突变肿瘤患者的客观肿瘤反应。

截至2020年7月31日，共有75名患者接受了PLX8394治疗，剂量为450mg，每天两次，或450mg，每天三次，或900mg，每天两次。56名患者接受PLX8394和可比司他，而19名患者只接受PLX8394单一治疗。加入可比司他后，PLX8394的暴露量增加了2到3倍，显示出非饱和剂量成比例增加。

在分析时，共有10名参与者参与试验24个月或更长。唯一的剂量限制性毒性包括3级天冬氨酸转氨酶（AST）升高和3级血胆红素升高。根据数据，每次900mg PLX8394，每天两次，加可比司他将是其2期推荐剂量。

关于安全性，其他3级或以上的不良反应包括丙氨酸转氨酶升高（n=4）、AST升高（n=3）、血胆红素升高（n=4）和腹泻（n=2）。

此外，PLX8394未引起继发性皮肤损伤，而1类BRAF抑制剂通常会引起。

总结

Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院医学教授William R. Sellers博士补充说：“大约一半的黑色素瘤患者以及较小比例的结直肠癌和肺癌患者会发生BRAF基因突变。因此，它是一个重要的治疗靶点，BRAF抑制剂对此类患者有显著的临床益处。这项试验显示了使用下一代BRAF抑制剂治疗各种不同癌症类型患者的积极现象，我们期待着下一阶段试验的进一步结果。”

参考文献： https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/raf-inhibitor-plus-cobicistat-is-promising-in-braf-refractory-solid-tumors