专家点评用于开发新的CLL治疗方案的测序策略

虽然慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗领域随着新的治疗选择的激增而扩大，但医生们对一线治疗后进展的患者的测序治疗存在疑问，而且几乎没有数据可用于指导最佳的治疗选择。

自2013年以来，FDA已经批准了6种新药及其组合，从而产生了720种独特的新疗法序列。但随着为患者提供的选择越来越多，如何对这些选择进行排序以及如何管理对治疗方案无效的患者出现了新的挑战。

（维奈托克）

这些药物可分为3类：Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、BCL-2抑制剂venetoclax (Venclexta，维奈托克)或PI3K抑制剂，如idelalisib (Zydelig，艾代拉里斯)。

在一项真实世界的研究中，研究人员比较了683例患者接受BTK抑制剂ibrutinib (Imbruvica，伊布替尼)、idelalisib（艾代拉里斯）或venetoclax（维奈托克）治疗的测序结果。在激酶抑制剂(KI)的选择方面，结果显示，在一线治疗组和复发/难治性(R/R)组，使用ibrutinib（伊布替尼）治疗的患者获得了更长的无进展生存期(PFS)。激酶抑制剂治疗后出现疾病进展的患者使用另一种激酶抑制剂或venetoclax（维奈托克）的疗效优于化疗免疫治疗。数据还表明，伊布替尼治疗失败后，维奈托克可能比艾代拉里斯更有效。

对于在一线接受化疗或化疗免疫治疗的患者，没有随机数据来指导R/R治疗的选择，也没有计划进行试验。对复发后使用伊布替尼或维奈托克（联合或不联合CD20靶向药物）作为一线新疗法的患者的分析结果显示，使用维奈托克的无进展生存期具有明显优势。

“在所有临床可接受的情况下，数据都支持在使用PI3K抑制剂之前使用BTK抑制剂或维奈托克，”Mato说。他补充说，目前还没有确凿的数据支持这一结论，但来自真实世界的分析结果是“有趣的”。

在评估一线接受BTK抑制剂或维奈托克治疗的复发/难治性患者的选择时，应考虑之前的治疗、耐药性和不耐受性。

接受伊布替尼作为一线治疗的患者,真实世界研究中的总停药率为24%，相比之下，3期RESONATE-2试验(NCT01722487)中，65岁及以上的初治CLL或小淋巴细胞白血病患者的初始停药率为12.5%。经过5年的随访, 在RESONATE-2中接受伊布替尼一线治疗的患者，停药率上升至41%。

（伊布替尼）

在伊布替尼或艾代拉里斯停用后，测序化学免疫治疗没有作用，维奈托克似乎比另一种激酶抑制剂(KI)更有效，特别是在伊布替尼耐药的情况下；但是，在激酶抑制剂不耐受的情况下，BTK抑制剂可能有作用。

对于以维奈托克作为第一种新药物的患者，BTK抑制剂在以前未接受BTK靶向治疗的患者中产生了较高的总缓解率和持久的反应。3期MURANO试验(NCT02005471)的随访数据表明，在维奈托克后接受伊布替尼治疗的患者，其缓解率接近100%。少数患者(11例有6例)在先前使用过维奈托克治疗后再次使用此药，其缓解率为55%。

随着新策略的引入，治疗选择将变得更加复杂。在所有这些情况下，应该把临床试验作为患者的最佳选择。此外，细胞疗法的出现,我们应该考虑对接受过至少2种基于药物的新疗法失败或再次接受同种异体干细胞移植的患者进行CAR-T细胞疗法。