MET、RET和TRK抑制剂在肺癌患者中享有标准治疗地位

在肺肿瘤的治疗中，MET的改变以及RET和NTRK的基因融合已经成为肿瘤发生的可操作的驱动因素，这可通过FDA批准的指南和指导性疗法相互抵消。

MET是肺肿瘤的驱动因子

从MET基因的改变开始，了解这个基因扮演的角色很重要，特别是对于肺肿瘤来说，它是肿瘤发生的主要或次要驱动因素。

作为主要驱动因素，发病机理有2种基因组重叠状态：MET扩增，随后MET外显子14畸变。这两种情况都导致了对MET基因的依赖性，并且重叠状态是可靶向的。

(卡博替尼)

MET还可以作为其他肿瘤继发癌变的驱动因素。一些癌症可能会在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的作用下使得MET扩增，这些效应可以与EGFR、RET和ROS1等固有的突变相结合。

I型MET抑制剂积极结合ATP口袋，如多激酶抑制剂crizotinib (Xalkori，克唑替尼)和选择性抑制剂capmatinib (Tabrecta，卡马替尼)。II型药物，如cabozantinib (Cabometyx，卡博替尼)，以非活性或DFG-out构象参与激酶结构域，可用于某些耐药情况。

通过比较这些药物的活性，克唑替尼在MET外显子14改变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的抗肿瘤活性似乎低于特异性抑制剂capmatinib（卡马替尼）、tepotinib（特泊替尼）和savolitinib（沃利替尼）。

例如，对伴有MET外显子14改变的肺癌患者进行的1期PROFILE 1001临床试验，接受克唑替尼治疗的所有患者的客观缓解率(ORR)为32% (n = 69)，初治患者(n = 24)和二线治疗的患者(n = 41)分别为25%和37% 。2期 GEOMETRY mono-1 试验(NCT02414139)中，初治患者(n = 28)和二线治疗的患者(n = 69)的客观缓解率分别为68%和41%。

尽管MET特异性抑制剂的反应是有希望的，但是，它们没有产生与其他靶向抑制剂相同的深度和持久的反应。

以抑制非小细胞肺癌的MET扩增为中心，是MET激活的第二个主要驱动因素。PROFILE 1001 试验结果表明，克唑替尼的客观缓解率提高与MET扩增水平相关。因此，在低、中、高MET扩增的患者中，客观缓解率分别为0%、17%和67%。

最近的数据显示，这种相关性可以在更多的选择性药物中看到，随着高基因拷贝数的激酶活性聚集增加。 回顾GEOMETRY mono-1试验的结果，基因拷贝数为10或10以上的患者从capmatinib（卡马替尼）的治疗中获益最大。

因此，我们应该找出MET扩增的适当界限。随着从FISH(荧光原位杂交)转向下一代测序的诊断性迁移，目前还没有标准化的扩增定义来确定，患者如何选择MET抑制药物进行治疗。希望通过不断研究，这些数据会出现。

选择性RET抑制剂

在2017年之前，通过现有的多激酶抑制剂如vandetinib (Caprelsa，凡德他尼 )和cabozantinib（卡博替尼）实现了对RET活性的抑制，这些抑制剂被“重新应用”于具有RET突变的肿瘤。

在靶向治疗领域，最大的飞跃是开发了这些选择性RET酪氨酸激酶抑制剂，这些抑制剂于2017年中期进入临床，如BLU-667、pralsetinib (Gavreto，普雷西替尼)或selpercatinib (Retevmo，塞尔帕替尼)。这些药物经过合理设计，以最佳方式抑制RET，并避免非RET靶点，这些非RET靶点会导致老药物产生高频率的副作用。

（塞尔帕替尼）

从selpercatinib（塞尔帕替尼）的1/2期LIBRETTO-001试验(NCT03157128)和pralsetinib（普雷西替尼）的1/2期ARROW试验(NCT03037385)可以看出这些策略取得了成效。

使用这两种药物，不管是否接受过治疗，无论是初治还是预治疗的患者目标病灶都有所消退。这两种药物在2020年均被加速批准用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

值得一提的是，selpercatinib（塞尔帕替尼）的颅内反应率看起来很好，为91%，pralsetinib（普雷西替尼）接近60%。尽管，pralsetinib（普雷西替尼）的中位无进展生存期和反应持续时间(DOR)没有达到，但是，selpercatinib（塞尔帕替尼）的疗效似乎很有希望，中位无进展生存期和反应持续时间分别为20.3个月和18.4个月。

TRK在实体肿瘤中的抑制作用

靶向NTRK基因融合的药物，即larotrectinib(Vitrakvi，拉罗替尼)和entrectinib (Rozlytrek，恩曲替尼)，这两种药物都有泛肿瘤治疗的适应症。

使用这些药物可以观察到持久的疾病控制率。对标准治疗后接受larotrectinib 治疗的NTRK融合阳性实体瘤患者进行的3项临床试验的汇总分析，客观缓解率为79%，中位无进展生存期为28.3个月。在相似患者人群中，entrectinib的客观缓解率为57%，中位无进展生存期为11个月。

对于NTRK融合，研究人员已经在开发新一代药物，比如LOXO-195或repotrectinib。