Axi-Cel可以诱导大B细胞淋巴瘤的长期疾病控制

2020年ASH年会上发布的1/2期ZUMA-1试验的4年分析结果显示，axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）对难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者显示出了长期疾病控制，可以快速反应，拥有强劲的CAR T细胞扩增能力。

概述

调整后的意向治疗（mITT）人群（接受axi-cel治疗的患者；n=101）的中位4年总生存期（OS）为25.8个月（95%CI，12.8-不可估计），中位随访时间为51.1个月。根据Kaplan-Meier估计，这意味着4年OS率为44%。

在所有招募的患者群体中（ITT；n=111），中位OS为17.4个月，Kaplan-Meier估计的4年OS率为41%。

首席研究员、Dana-Farber癌症研究所免疫效应细胞治疗项目高级医生和医学主任Caron Jacobson说：“总的来说，这些发现支持了这样一个假设，即功能性CAR T细胞的持续存在对LBCL患者的深度和持久缓解不是必要的。重要的是，ITT人群从登记进入试验到客观缓解之间的短暂时间里支持了其生产的速度、成功性和可靠性。”

2017年10月，FDA基于ZUMA-1试验的结果，批准axi-cel（一种CD19导向的CAR T细胞疗法）用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤成人患者。

ZUMA-1试验

试验结果显示客观缓解率（ORR）为82%，完全缓解（CR）率为54%。中位随访15.4个月后，42%的患者报告了持续缓解，40%的患者拥有持续CR。

ZUMA-1试验纳入了难治性LBCL患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和转化性滤泡性淋巴瘤。患者必须对最后一次化疗无反应，或在自体干细胞移植后12个月内疾病复发。

在筛选和白细胞清除术后，患者接受预处理化疗方案，包含500mg/m2的环磷酰胺（cyclophosphamide）和30mg/m2的氟达拉滨（fludarabine），为期3天。患者住院并给予axi-cel单次输注，剂量为2 x 106 CAR+细胞/kg。住院7天后，在随访的第28天进行了第一次肿瘤评估。主要终点是ORR。

试验发现

最新数据显示，有可用血样的可评估患者（按照机构护理标准缓解持续至少3年，n=21），在CAR-T细胞疗法输注后3年时，血液中可检测到B细胞。此外，3年时，67%的患者（n=14）在血液中检测到CAR基因标记细胞和多克隆B细胞。

此外，91%的可评估患者（n=23）表现出多克隆B细胞恢复。免疫球蛋白kappa-lambda比值的中位数为1.6。关键B细胞亚群的相对水平（如记忆和幼稚B细胞免疫表型）表明B细胞库的重建。

同时身为哈佛医学院医学助理教授的Jacobson说：“多克隆B细胞室的恢复和功能性CAR T细胞的清除是CAR T细胞疗法长期安全性的关键组成部分。”

安全性

关于安全性，在4年截止日期，没有报告axi-cel相关继发性恶性肿瘤或复制能力强的逆转录病毒病例。

此外，自试验开始以来，ITT人群中有59%（n=66）的患者死亡。主要死因包括：疾病进展（n=52；47%）；非因果关系事件（n=8；7%），包括骨髓增生异常综合征（n=1）和心脏骤停（n=2）；后续治疗后事件，包括败血症（n=1）、感染（n=2）、肺诺卡氏病（n=1）、未知事件（n=1）；不良反应（AE；n=5；5%），包括预处理化疗相关肿瘤溶解综合征（n=1）、非因果关系AE（败血症，n=1；肺栓塞，n=1）和axi-cel相关AE（脑损伤，n=1；噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/5级细胞因子释放综合征，n=1）；继发性恶性肿瘤（n=1；1%）。

自2年截止日期起，8例患者死于疾病进展（n=5）或继发性恶性肿瘤（n=3）。值得注意的是，没有报告新的axi-cel相关严重AE，4名患者接受了免疫球蛋白静脉注射治疗。

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/axi-cel-induces-long-term-disease-control-in-large-b-cell-lymphoma