新一代BTK抑制剂LOXO-305对MCL有良好疗效

2020年美国血液学会年会和博览会上发表的1/2期试验结果表明，用LOXO-305治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和其他B细胞恶性肿瘤，具有良好的缓解率。

LOXO-305是一种靶向野生型和C481突变型Bruton酪氨酸激酶（BTK）的高选择性BTK抑制剂，可能成为难治性血液系统恶性肿瘤患者的一个可行疗法，如MCL和Waldenström巨球蛋白血症（WM）。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系教授Michael Wang博士说：“LOXO-305在以往接受过各种疗法的MCL和其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中显示出良好疗效。在所有剂量水平上都观察到反应，疗效与先前的治疗无关。”

试验设计

剂量递增、剂量扩展的BRUIN试验（NCT03740529）评估了LOXO-305用于各种B细胞恶性肿瘤患者，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。患者必须接受过至少2个先前治疗方案（联合治疗或顺序治疗），或1个含BTK抑制剂的先前方案。按3+3设计，28天为一个周期，口服LOXO-305，起始剂量为25mg/天。

试验1期部分的主要终点是确定最大耐受剂量，2期的主要终点是确定初步抗肿瘤活性和安全性。截至2020年9月，共招募了323名患者，其中61名患有MCL，26名患有WM，66名患有其他NHL。

MCL和WM患者既往治疗的中位数为3，分别有93%和69%曾接受过BTK抑制剂治疗。其他NHL患者平均接受过4次治疗。有趣的是，5%的MCL患者和14%的其他NHL患者在接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法后，出现疾病进展。

试验结果

各疾病队列的总缓解率（ORR）有所不同。值得注意的是，反应可评估的MCL患者（n=56）的ORR为52%，当患者队列缩小到先前接受过BTK抑制剂治疗的患者（n=52）时，ORR仍然如此。两组的完全缓解率均为25%。接受过干细胞移植（n=14）或CAR T细胞疗法（n=2）的患者的ORR分别为64%和100%。中位随访6个月，大多数对治疗有反应的MCL患者（83%；24/29例患者）有持续的缓解。

反应可评估的WM患者（n=19）的ORR为68%，与接受过BTK抑制剂治疗的患者的ORR一致（n=13；69%）。两组的缓解均为部分缓解，数据截止时，77%的患者有持续缓解。其他NHL亚型的ORR包括Richter转化（RT）75%、滤泡性淋巴瘤50%、弥漫性大B细胞淋巴瘤24%和边缘区淋巴瘤22%。中位随访6个月时，大多数RT患者（83%）有持续缓解。

值得注意的是，试验中没有发现剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。只有5名患者（1.5%）因治疗相关不良事件而停止治疗，200mg被选为2期推荐剂量。

总结

Wang博士说：“需要更长时间的随访来更好地了解长期服用LOXO-305的安全性。”

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/results-show-promising-efficacy-in-mcl-with-next-generation-btk-inhibitor-loxo-305